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Rompiendo el circuito: Las neuronas de los ratones que carecen de SHANK3 en un circuito que conecta la corteza prefrontal y la amígdala basolateral tienen menos ramas dendríticas primarias que las de los controles./ Vídeo por cortesía de Sunwhi Kim
POR CHARLES Q. CHOI
Fuente: Spectrum | 24/06/2022
Fotografía: Spectrum
Las mutaciones en SHANK3, uno de los principales genes candidatos al autismo, alteran un circuito cerebral relacionado con el comportamiento social
Las mutaciones en SHANK3, uno de los principales genes candidatos al autismo, alteran un circuito cerebral relacionado con el comportamiento social, según un nuevo estudio en ratones.
Descubrir cómo se relacionan los rasgos del autismo con circuitos neuronales específicos podría conducir a terapias basadas en el circuito, afirma Camilla Bellone, profesora asociada de neurociencias básicas de la Universidad de Ginebra (Suiza), que no participó en esta investigación.
Las dificultades de interacción social que caracterizan al autismo se deben a una alteración de la comunicación entre distintas partes del cerebro, según sugieren las investigaciones anteriores, y algunos hallazgos se centran en circuitos concretos: La sobreactividad entre el córtex prefrontal, que regula la actividad social, y la amígdala basolateral, que desempeña un papel en el aprendizaje de resultados gratificantes o no deseados, por ejemplo, parece disminuir la sociabilidad en ratones de tipo salvaje.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron virus modificados genéticamente para eliminar SHANK3, que codifica una proteína clave para la comunicación neuronal, de este circuito en ratones adultos.
"Los estudios genéticos convencionales con ratones sobre trastornos neuropsiquiátricos se centran principalmente en todo el cerebro, en regiones cerebrales o en tipos de células", afirma el investigador principal, Il Hwan Kim, profesor adjunto de anatomía y neurobiología del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee en Memphis. "Intentamos investigar los efectos de un gen de riesgo en un solo circuito neuronal".
Las neuronas del circuito corteza prefrontal-amígdala lateral en los ratones SHANK3 modificados brotaron dendritas más cortas y densas en comparación con los controles. Las neuronas también mostraban una mayor actividad excitatoria y una menor actividad inhibitoria, y los ratones mostraban una elevada actividad neuronal en el circuito, así como una mayor variabilidad en la fuerza de las señales en el circuito. Los cerebros de los autistas muestran una sobreactividad similar en este circuito, según las imágenes de resonancia magnética funcional en estado de reposo del conjunto de datos del Autism Brain Imaging Data Exchange.
Los científicos descubrieron que algunas de las neuronas del circuito responden específicamente a las señales sociales cuando analizaron la actividad neuronal de ratones de tipo salvaje. En los ratones machos modificados, estas neuronas de sintonía social se volvieron menos sensibles a las interacciones sociales. Los ratones machos modificados también mostraron una menor sociabilidad en forma de menor olfateo de otros ratones.
Los investigadores señalan que las hembras modificadas no mostraron diferencias sociales significativas, en consonancia con los hallazgos que sugieren que el autismo se manifiesta de forma diferente en las niñas que en los niños. Este resultado "intrigante" debería impulsar futuros estudios "para investigar mecánicamente estas diferencias entre [ratones] machos y hembras", afirma Bellone.
En los ratones de tipo salvaje, la sobreactivación del circuito en cuestión mediante optogenética redujo parcialmente su sociabilidad, según el equipo. Por otro lado, la inhibición de este circuito en los ratones SHANK3 rescató parcialmente su comportamiento social. Los científicos detallaron sus hallazgos a principios de este mes en Cell Reports.
"Este estudio nos hace avanzar en la comprensión de los complejos circuitos neuronales que subyacen a los déficits sociales en organismos modelo como los roedores, y de cómo su actividad puede verse alterada por una mutación prominente y bien caracterizada relacionada con el autismo", afirma Alessandro Gozzi, científico principal del Instituto Italiano de Tecnología de Rovereto (Italia), que no participó en el estudio. "Sería muy interesante entender si otras mutaciones pueden tener un impacto similar en el circuito investigado por los autores".
En el futuro, los científicos planean ampliar su alcance para investigar las neuronas sobre las que influye este circuito en la amígdala basolateral. Además, "esperamos encontrar cómo el circuito corteza prefrontal-amígdala basolateral afecta a una red más amplia de regiones cerebrales que se sabe que están implicadas durante el comportamiento social", dice Kim.
Las mutaciones en el gen de riesgo de la esquizofrenia ARP2/3 dentro del mismo circuito neuronal desencadenan un comportamiento social similarmente reducido, dice Kim que él y sus colegas descubrieron previamente - destacando "un síntoma distintivo compartido del autismo y la esquizofrenia." Aunque las mutaciones en SHANK3 y ARP2/3 provocan cambios diferentes en la forma de las neuronas en los animales de laboratorio, su actividad neuronal cambió de forma similar, dice.
En conjunto, estos hallazgos pasados y nuevos "pueden explicar cómo diferentes genes de riesgo que se asocian con diferentes trastornos neuropsiquiátricos pueden conducir a síntomas de comportamiento similares", dice Kim. "En el futuro, podemos cambiar nuestro enfoque desde un marco conceptual y amplio de un trastorno neuropsiquiátrico a la orientación específica de una anormalidad del comportamiento".
Bellone señala que en este trabajo participaron ratones adultos en lugar de ratones jóvenes cuyos cerebros aún se están desarrollando. "Será interesante saber en el futuro cómo la supresión del gen durante períodos críticos puede afectar al desarrollo del circuito", dice.
Y muchas otras regiones y circuitos cerebrales rigen el comportamiento social, añade Bellone, sugiriendo que investigaciones similares de estos otros circuitos podrían potencialmente "traducirse en una intervención terapéutica basada en el circuito en los seres humanos."
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/JTQJ5876
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