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Frenesí alimentario: Normalmente (primera y tercera columnas desde la izquierda), la microglía (verde) tiene problemas para fagocitar las células con deleción 16p11.2 (rojo). Pero el bloqueo de la señalización de CD47 permite a la microglía consumir las células mutantes (segunda y cuarta columnas de la izquierda).
POR GRACE HUCKINS
Fuente: Spectrum | 17/05/2021
Fotografía: Spectrum
Una mutación relacionada con el autismo podría hacer que el cerebro crezca de forma inusual al incitar a las células a expresar una señal de "no me comas"
Una mutación relacionada con el autismo podría hacer que el cerebro crezca de forma inusual al incitar a las células a expresar una señal de "no me comas", según un nuevo estudio.
Las células inmunitarias, llamadas microglía, eliminan las células cerebrales no saludables o innecesarias consumiéndolas. Pero las células cerebrales cultivadas en laboratorio con una deleción en la región cromosómica 16p11.2 sobreexpresan un marcador químico llamado CD47 que bloquea ese proceso, llamado fagocitosis.
El resultado -un exceso de células- podría ayudar a explicar por qué las personas con la mutación tienden a tener una cabeza más grande, o macrocefalia.
"Si miramos el panorama general, tiene sentido que con estos cerebros grandes haya [más] células", dice el investigador del estudio Thomas Brickler, científico de Sana Biotechnology en Seattle (Washington).
Ya se sabía que CD47 era una señal antifagocitosis: Algunas células cancerosas expresan altos niveles de esta señal en su superficie y, por tanto, escapan a la destrucción del sistema inmunitario.
"Así que pensamos que tal vez el agrandamiento del cerebro se deba a que este tipo de vías del cáncer se desvirtúan", dice el investigador principal Sundari Chetty, profesor adjunto de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford (California).
Trabajos anteriores en el pez cebra atribuían la macrocefalia a la pérdida de KCTD13, uno de los genes de la región 16p11.2, pero investigaciones más recientes en ratones cuestionaron esa conexión. Y como hay unos 29 genes en la región de deleción 16p11.2 -cualquiera de los cuales podría desempeñar un papel-, averiguar cómo la deleción conduce a la macrocefalia es un reto importante, dice John Constantino, profesor de psiquiatría de la Universidad de Washington en San Luis (Misuri), que no participó en esta investigación.
Louis, Missouri, que no participó en esta investigación. "Este [estudio] fue una apuesta", dice. "El descubrimiento de que ésta es la vía, o al menos una vía candidata, por la que la deleción 16p11.2 afecta al desarrollo del cerebro en [el autismo], me pareció magnífico".
Comido vivo:
Estudios anteriores en ratones que carecen de una copia de la región 16p11.2 han ayudado a revelar algunos de los efectos de la mutación en la actividad cerebral. Pero estos ratones tienen cerebros inusualmente pequeños, lo que los hace poco adecuados para modelar la macrocefalia.
Así que Chetty y su equipo recurrieron a las células madre pluripotentes inducidas humanas, que son capaces de madurar hasta convertirse en prácticamente cualquier tipo de célula. Obtuvieron cuatro líneas celulares derivadas de personas con una deleción 16p11.2 y un cerebro grande, de Simons Searchlight. (El proyecto está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Consiguieron que esas células se convirtieran en células progenitoras neurales, que se convierten en neuronas y en células cerebrales llamadas glía, o en células progenitoras de oligodendrocitos, que dan lugar a la "materia blanca" del cerebro. En comparación con las células progenitoras derivadas de los controles, las células con deleción de 16p11.2 expresaban mucho más CD47. Pero también expresaban más calreticulina, una proteína que favorece la fagocitosis.
Para comprobar si estos niveles más altos de CD47 reducían la fagocitosis, los investigadores añadieron a las placas de cultivo unas células inmunitarias llamadas macrófagos, derivadas de la sangre. Aunque estas células derivadas de la sangre no existen normalmente en el cerebro, hacen el mismo trabajo que la microglía.
Los investigadores descubrieron que los macrófagos comían menos células con deleción de 16p11.2 que las células de control, a pesar de los altos niveles de calreticulina. El bloqueo de CD47 con un anticuerpo restableció los niveles de fagocitosis a la normalidad.
El equipo utilizó macrófagos derivados de la sangre en el plato porque los procedimientos para hacerlo están más establecidos que los de añadir microglía, dice Brickler. Para comprobar si la CD47 tendría el mismo efecto sobre la microglía, inyectaron células de control o células con deleción de 16p11.2 en el cerebro de ratones y observaron el mismo resultado.
Los resultados se publicaron en abril en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Conexiones de unión:
Aunque los experimentos con ratones y células cultivadas apoyan la idea de que los altos niveles de CD47 en las personas con deleciones 16p11.2 están relacionados con su macrocefalia, es imposible confirmar esa hipótesis sin observar los cerebros humanos, dice Chetty.
Como primer paso hacia ese objetivo, Chetty dice que espera examinar muestras de tejido cerebral de personas con deleciones 16p11.2 y macrocefalia para ver si sus células muestran niveles elevados de CD47.
"El único problema con el que nos hemos topado es que muchos de los bancos de cerebros no tienen la información sobre el volumen cerebral o la circunferencia de la cabeza etiquetada con los cerebros postmortem", dice.
Y aún no está claro cómo la deleción 16p11.2 provoca un aumento de los niveles de CD47. Chetty y su equipo están trabajando para aclarar ese vínculo. En este sentido, los modelos de ratón pueden resultar útiles, dice Brickler. Como los ratones no muestran macrocefalia, su deleción presumiblemente no incluye el gen cuya pérdida es responsable de la macrocefalia en las personas. Ese mismo gen, dice Brickler, puede conducir a una mayor expresión de CD47.
Del mismo modo, la reducción de la fagocitosis podría no conducir necesariamente a la macrocefalia, dice Brickler, señalando que el hecho de que se consuman menos neuronas en un plato no implica automáticamente cerebros más grandes. Pero los investigadores tienen algunas pruebas de una relación directa: También crearon células progenitoras de personas con una deleción 16p11.2 pero sin macrocefalia. Estas células mostraron niveles típicos de CD47 y fagocitosis.
El vínculo entre CD47 y la macrocefalia podría tener implicaciones más allá del síndrome de deleción 16p11.2, dice Constantino. Otros genes relacionados con el autismo, como el PTEN y el CSDE1, también están asociados a la macrocefalia, y es concebible, dice, que CD47 también pueda desempeñar un papel en este caso.
"Esto es una pista irrefutable", dice.
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