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Expansión celular: Las supresiones de la región cromosómica 16p11.2 aumentan la proporción de neuronas inmaduras y células progenitoras neurales en los organoides cerebrales humanos, según revela una nueva técnica.
POR ANDREW MEISEN
Fuente: Spectrum | 25/07/2022
Fotografía: Spectrum
Un nuevo método permite determinar si las mutaciones del ADN vinculadas al autismo afectan a algunos tipos de células más que a otros.
Un nuevo método para analizar los niveles de expresión génica en organoides cerebrales humanos -esferas de células cerebrales cultivadas- permite a los investigadores determinar si las mutaciones del ADN vinculadas al autismo afectan a algunos tipos de células más que a otros.
Los investigadores utilizaron el método, denominado Orgo-Seq, para demostrar que las supresiones de una región cromosómica denominada 16p11.2 aumentan la proporción de neuronas inmaduras y células progenitoras neurales -precursoras tempranas de las neuronas y la glía- en los organoides cerebrales. El método también reveló los genes de la región que pueden impulsar esos cambios.
Las deleciones en 16p11.2 pueden provocar trastornos del neurodesarrollo, como el autismo. La nueva técnica permite a los investigadores "ir en busca de tipos de células implicadas por diferentes genes que se han asociado con el autismo", dice la investigadora principal, Elaine Lim, profesora adjunta de biología molecular, celular y del cáncer en la Universidad de Massachusetts en Worcester.
Lim y sus colegas cultivaron organoides a partir de células de la piel tomadas de 9 personas con deleciones 16p11.2, 4 personas con una duplicación en la región cromosómica 15q11-13, que también está asociada al autismo, y 12 personas sin dichas deleciones o duplicaciones.
Los organoides cerebrales típicos contienen al menos 10 categorías distintas de tipos de células, según estudios anteriores que distinguían las categorías por sus patrones de expresión génica, una célula a la vez. Pero estos análisis unicelulares son costosos y los patrones que detectan pueden variar de un organoide a otro, incluso entre los derivados de la misma persona.
Lim y sus colegas desarrollaron una estrategia para inferir los patrones de expresión en células individuales de los organoides sin tener que aislar y analizar células individuales. Midieron los niveles de expresión génica en organoides enteros a granel y luego se centraron en los genes específicos de 10 categorías de tipos celulares de un estudio de 2017 y 11 de un estudio de 2020. Razonaron que las diferencias en la expresión de estos genes entre los organoides de control y los mutantes reflejarían diferencias en la proporción de los tipos celulares relacionados.
El análisis reveló un aumento de las neuronas inmaduras y de los precursores de las neuronas en los organoides 16p11.2, pero no reveló ninguna diferencia de tipo celular en los organoides 15q11-13.
El equipo de Lim se centró entonces en los 29 genes de la región 16p11.2. Buscaron estos genes en las bases de datos de expresión génica para identificar los que se expresan en el mismo momento del desarrollo cerebral que los genes específicos del tipo de célula que están alterados en los organoides 16p11.2. Su búsqueda dio como resultado tres genes fuertemente vinculados: YPEL3, KCTD13 e INO80E. Llegaron a la conclusión de que estos genes impulsan las diferencias de tipo celular en los organoides. Algunos estudios anteriores han implicado a KCTD13 en el agrandamiento del cerebro observado en el pez cebra que carece de 16p11.2.
El equipo publicó sus resultados en junio en Nature Communications.
El método representa "una pieza importante" en la búsqueda de los orígenes del desarrollo del autismo, dice Xin Jin, profesor adjunto de neurociencia en el Scripps Research de San Diego (California), que no participó en el estudio. Aunque la técnica se desarrolló para su uso en organoides, podría aplicarse al tejido cerebral postmortem para determinar si se producen cambios similares en el cerebro, dicen Jin y Lim.
Lim advierte que no todas las mutaciones relacionadas con el autismo pueden abordarse con el método de su equipo, que es más adecuado para las mutaciones que afectan al equilibrio de las proporciones de los tipos de células.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/OFCV2614
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