Un gen vinculado al autismo aumenta la vulnerabilidad al estrés en los ratones

Prueba de estrés: La alta expresión de la proteína HOMER1A (1, verde) exageró la pérdida de SHANK3 (2, rosa) de las sinapsis en ratones estresados con una copia mutada del gen SHANK3.

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 03/01/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Las situaciones de estrés inducen déficits sociales en ratones con una copia mutada del gen SHANK3, vinculado al autismo

Las situaciones de estrés inducen déficits sociales en ratones con una copia mutada del gen SHANK3, vinculado al autismo, según un nuevo estudio. El trabajo también muestra que la eliminación de una proteína relacionada con el estrés que regula SHANK3 restablece el funcionamiento social típico de los animales.

Esta conexión puede ayudar a explicar por qué los nuevos entornos y las interacciones sociales pueden ser especialmente estresantes para las personas con mutaciones en SHANK3, dicen los investigadores.

SHANK3 codifica una proteína que sirve de andamio a otras proteínas en las sinapsis. Una de estas proteínas es HOMER, que ayuda a unir los receptores de la molécula de señalización del glutamato.

HOMER1A, una forma más corta de HOMER que se expresa sólo durante experiencias estresantes y otras circunstancias selectas, reduce los niveles de la proteína SHANK3 en las sinapsis, según el nuevo estudio. Sin embargo, la eliminación de ambas copias del gen que codifica HOMER1A en ratones que carecen de SHANK3 restablece parcialmente los niveles de SHANK3 en las sinapsis.

"Cuando eliminamos HOMER1A en los ratones deficientes en SHANK3, permitimos que el sistema vuelva a equilibrarse", afirma la coinvestigadora Alena Savonenko, profesora asociada de patología en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Maryland).

Trabajos anteriores habían apuntado a esta relación entre HOMER1A y SHANK3, pero no se habían estudiado explícitamente los efectos de los genes en el comportamiento de los ratones, dice Kimberly Huber, profesora de neurociencia del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el trabajo.

"Sabíamos que HOMER1A puede competir con estos andamios y que puede interrumpirlos", dice, "pero creo que mostrar que puede regular el comportamiento social y realmente impactar en los niveles de SHANK3 en un modelo dependiente de la experiencia, me parece bastante novedoso".

Los resultados también sugieren que las terapias que reducen el estrés en las personas con el síndrome de Phelan-McDermid, una condición vinculada al autismo causada por mutaciones en SHANK3, podrían aliviar algunos rasgos de la condición, dice Huber.

Savonenko y su equipo sometieron a los ratones SHANK3 y a los controles a una experiencia breve pero estresante: nadar durante seis minutos en un pequeño recipiente con agua. A continuación, devolvieron a los ratones a sus jaulas para que descansaran durante cuatro horas. Analizaron los niveles de expresión génica en las neuronas excitadoras de la mitad de los ratones y sometieron al resto de los animales a pruebas de comportamiento social.

El equipo descubrió que el estrés inducía de forma más potente la expresión de HOMER1A en los ratones SHANK3 que en los controles de tipo salvaje, y amortiguaba con más fuerza los niveles de SHANK3 en las sinapsis. En comparación con los controles y los ratones SHANK3 no estresados, los ratones SHANK3 estresados también mostraron menos preferencia por otro ratón que por un objeto inanimado, lo que sugiere que el estrés había alterado su motivación social.

Un patrón similar se produjo cuando el equipo examinó cuánto tiempo pasaban los ratones cerca de un objeto inanimado o de otro ratón, así como lo cerca que estaban de cada uno: Los ratones SHANK3 estresados mostraron menos interés por otros ratones que sus homólogos no estresados. Sin embargo, los ratones SHANK3 estresados que carecen de ambas copias de HOMER1A se comportaron de forma similar a los ratones de control. También conservaron niveles más altos de proteína SHANK3 en sus sinapsis que los ratones SHANK3 estresados con copias intactas de HOMER1A. El trabajo apareció en noviembre en Cell Reports.

"Se trata de una bonita interacción genética-ambiental", afirma Valerie Bolivar, investigadora del Centro Wadsworth del Departamento de Salud del Estado de Nueva York, en Albany, que no participó en el trabajo.

Sin embargo, algunos de los datos conductuales del estudio no son sólidos, dice Mu Yang, profesor asistente de neurobiología de la Universidad de Columbia, que no participó en el trabajo. Por ejemplo, la cantidad de tiempo que los ratones SHANK3 pasaron investigando a un ratón desconocido no se vio obviamente afectada por el estrés, y la medida de proximidad sobre la que se extrajo la conclusión del estudio estaba mal definida, "lo que hace difícil evaluar la solidez del hallazgo", dice Yang.

Savonenko y su equipo tienen previsto seguir este estudio investigando los efectos del estrés social en ratones SHANK3 y otros ratones con mutaciones genéticas.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/AVAH6189

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