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Escasez de noradrenalina: en el locus coeruleus de los ratones mutantes 16p11.2 (arriba a la izquierda), las neuronas noradrenérgicas eran menos activas que en la misma zona del cerebro de los ratones de control (arriba a la derecha), mientras que las neuronas dopaminérgicas (abajo) no presentaban diferencias significativas.
POR PETER HESS
Fuente: Spectrum | 12/04/2021
Fotografia: Spectrum
La disfunción de un circuito cerebral que regula el movimiento puede contribuir a algunas de las dificultades de aprendizaje motor asociadas al autismo, según un nuevo estudio con ratones.
Los ratones carecen de una copia de una región cromosómica denominada 16p11.2. Hasta un tercio de las personas con esta deleción padecen autismo, y algunas tienen problemas motrices y del habla. La mayoría de los autistas tienen dificultades motrices y muestran retrasos en hitos del desarrollo como ponerse de pie y caminar.
Los ratones con 16p también son lentos en el aprendizaje de nuevas tareas motoras, como el equilibrio sobre una barra giratoria. La explicación parece ser una escasez del neurotransmisor noradrenalina en la corteza motora, que ayuda a coordinar y ejecutar los movimientos. La escasez se origina en el locus coeruleus, una parte del tronco del encéfalo que sirve de fuente principal de esta sustancia química en el cerebro.
"Se sabe que la noradrenalina interviene en la modulación de la excitabilidad de las neuronas", afirma el investigador principal, Simon Chen, profesor adjunto de medicina celular y molecular de la Universidad de Ottawa, en Ontario (Canadá). "Cuando hay poca noradrenalina en la corteza motora y el ratón está aprendiendo un movimiento, los circuitos neuronales tardan más en consolidar las neuronas que son importantes para controlar el movimiento".
El proceso de aprendizaje es similar para las personas, afirma Chen. Cuando aprende a caminar, por ejemplo, un niño pierde el equilibrio y se cae muchas veces. Pero de vez en cuando da unos cuantos pasos más que en el intento anterior, y el cerebro recuerda el movimiento que lo hizo posible.
Este tipo de enfoque de precisión -comenzar con un factor genético y luego preguntarse exactamente a qué afecta y qué se puede hacer al respecto- es emocionante y prometedor, dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park, que no participó en el trabajo.
"Lo que han hecho estos chicos es increíble", afirma Girirajan. "A fin de cuentas, de lo único que hablamos es de conectar la genética con la fisiología".
Problemas con los circuitos
El equipo de Chen sometió a los ratones 16p a dos pruebas de aprendizaje motor: En una, los ratones intentan mantener el equilibrio sobre una varilla giratoria, y en la otra, hacen girar un disco con los pies. Los ratones modelo tardaron más tiempo que los ratones de tipo salvaje en aprender ambas tareas, pero, si se les entrena lo suficiente, acaban desempeñándose igual de bien.
Las imágenes de dos fotones mostraron que las neuronas de la corteza motora eran significativamente más activas en los ratones 16p que en los controles durante las primeras etapas del aprendizaje. Además, a medida que estas neuronas formaban nuevas espinas dendríticas -pequeñas protuberancias que reciben señales de otras neuronas-, tardaban más en eliminar las antiguas que ya no eran necesarias.
Esta observación sugiere que los ratones aprenden con lentitud porque sus neuronas se esfuerzan por reorganizar sus espinas dendríticas de forma eficiente y, en consecuencia, procesan demasiadas señales a la vez, afirma Chen.
Los ratones modelo también tienen un número significativamente menor de axones que se extienden desde el locus coeruleus hasta la corteza motora, según mostraron los cortes de cerebro teñidos. Y después de las tareas de aprendizaje motor, tenían menos neuronas activas productoras de noradrenalina en el locus coeruleus.
Estas diferencias dan lugar a una escasez de noradrenalina en la corteza motora, lo que perjudica la capacidad de las neuronas para reorganizarse, afirma Chen.
El trabajo se publicó en marzo en Nature Neuroscience.
Objetivo farmacéutico
Para corregir el déficit de noradrenalina, el equipo de Chen recurrió a una técnica denominada quimiogenética. Inyectaron a los ratones modelo un virus que hace que las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus se activen en presencia de un fármaco sintético.
Después de inyectar el fármaco a los ratones modelo, los animales aprendieron las tareas motoras con la misma rapidez que los controles. El tratamiento también normalizó la tasa de remodelación de la columna vertebral en la corteza motora.
Los ratones tenían al menos 12 semanas de edad -el equivalente en ratones a la edad adulta- en el momento del tratamiento. Invertir un rasgo genético a esa edad es impresionante, dice Girirajan. "Esa es una parte [del estudio] que me entusiasmó".
Otros fármacos que aumentan la disponibilidad de noradrenalina en el cerebro podrían mejorar los problemas de aprendizaje de los niños con mutaciones en 16p11.2, afirma Chen. Su equipo tiene previsto probar esta idea en los ratones con 16p.
TAGS: 16p11.2, autismo, señalización excitatoria, aprendizaje, locus coeruleus, habilidades motoras, modelos de ratón, circuitos neuronales
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