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Cortesía de Michela Butignol
POR GRACE HUCKINS
Fuente: Spectrum | 21/05/2021
Fotografía: Spectrum
Aproximadamente un tercio de los 33 miembros de la familia de genes HNRNP podrían estar asociados a trastornos del neurodesarrollo, incluido el autismo
Según un nuevo estudio, aproximadamente un tercio de los 33 miembros de la familia de genes HNRNP podrían estar asociados a trastornos del neurodesarrollo, incluido el autismo. De esos 12 genes, 7 no se habían relacionado anteriormente con ningún trastorno del neurodesarrollo.
El genoma humano contiene numerosos genes que se desarrollaron a partir de duplicaciones de otros genes. El gen original y todas sus duplicaciones, denominadas familia de genes, suelen desempeñar funciones similares en la célula. Los HNRNP, por ejemplo, codifican proteínas que se unen al ARN y ayudan a controlar dónde, cuándo y cómo se traduce.
El estudio es el primero que utiliza estos patrones de parentesco entre genes para buscar nuevos síndromes genéticos. Los resultados se publicaron en abril en Genome Medicine.
Aprovechar estos patrones de parentesco podría facilitar el análisis del enorme volumen de datos genómicos humanos disponibles en busca de nuevos genes relacionados con el autismo, afirma la investigadora del estudio Madelyn Gillentine, científica de variantes del Hospital Infantil de Seattle (Washington).
"Tenemos miles, casi, de genes que están implicados en los trastornos del neurodesarrollo", dice. "Y el descubrimiento de genes ha superado con creces nuestra capacidad de caracterizarlos clínicamente".
Pero un enfoque basado en familias de genes puede permitir a los investigadores pasar de analizar los genes uno por uno a estudiar grupos funcionalmente relacionados, dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de bioquímica y biología molecular de la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park, que no participó en el estudio.
De lo contrario, los investigadores actúan como los tres ciegos de la fábula, cada uno de los cuales sostiene una parte diferente de un elefante y no sabe qué animal es, dice Girirajan. "Una [persona] está sujetando la trompa, otra la cola, y creo que estos tipos están diciendo: 'Vamos a sujetar [todas sus] patas, en lugar de una pata a la vez'".
Todo en familia
La familia de genes HNRNP era un lugar prometedor para comenzar su análisis, dice Gillentine, porque cinco genes HNRNP, incluyendo el gen HNRNPU vinculado al autismo, ya están implicados en las condiciones del neurodesarrollo.
Utilizando el conjunto de datos GTEx, disponible públicamente, ella y sus colegas examinaron en qué parte del cuerpo se expresan los genes HNRNP. Descubrieron que los 33 se expresan en todo el cerebro, tanto durante el desarrollo como en la edad adulta. Pero los niveles de expresión son especialmente altos en la glía radial. Estas células acaban dando lugar a todas las neuronas del cerebro y forman el andamiaje a lo largo del cual las neuronas migran durante el desarrollo cerebral, por lo que las mutaciones podrían alterar sustancialmente ese proceso.
El equipo examinó varias bases de datos que contienen las secuencias del genoma de más de 80.000 personas con trastornos del neurodesarrollo, como el autismo, la discapacidad intelectual y otros retrasos del desarrollo. Se centraron en una docena de miembros de la familia HNRNP, cada uno de ellos mutado en al menos tres personas.
Los patrones de los rasgos asociados a las mutaciones en estos 12 genes HNRNP se parecen mucho entre sí, lo que sugiere que las mutaciones pueden tener efectos funcionales similares. Pero podría haber otra explicación, dice Gillentine: Todas las personas incluidas en el análisis tienen afecciones del neurodesarrollo que han afectado a su vida cotidiana lo suficiente como para llevarles a realizar pruebas genómicas.
Aun así, el equipo descubrió que los conjuntos de rasgos asociados a los genes HNRNP son más similares entre sí que a los rasgos asociados a otros genes relacionados con afecciones del neurodesarrollo.
"Esto demuestra que estos [genes] son en realidad una familia genética relacionada", dice Gillentine. "No estamos sacando y preparando genes al azar".
Juego de números
Sin embargo, no todos los 12 genes alcanzaron la significación según las métricas convencionales para evaluar los genes candidatos. Sólo tres mostraban claramente altos niveles de variantes de novo, o de aparición espontánea, en el conjunto de datos.
Pero como miembros de esta familia de genes, los otros nueve merecen un estudio más profundo, dice el investigador principal, Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle.
"Consideramos que estos últimos genes también son candidatos", afirma. "Al investigar los fenotipos de estos genes de tendencia... reunimos apoyo adicional a favor de su papel en la enfermedad".
Con más datos, dice Eichler, esos genes podrían mostrar evidencia de su importancia. Y el hecho de que estos genes HNRNP hayan sido identificados como candidatos podría facilitar la búsqueda de esas pruebas.
A veces los datos genómicos no se publican ni se comparten porque los investigadores no pueden determinar su importancia, dice Maria Chahrour, profesora adjunta de neurociencia en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el estudio.
"A menudo estas variantes se quedan ahí porque la gente no sabe qué hacer con ellas", dice. "Pero cuando ven un informe como éste, se animan más".
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