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Cortesía de Alexander Glandien
POR CHLOE WILLIAMS
Fuente: Spectrum | 07/07/2021
Fotografía: Autism Spectrum
El aprovechamiento de los datos de la evolución de las proteínas entre especies puede ayudar a dar sentido a las sutiles variantes genéticas de las personas con autismo
Según un nuevo análisis, el aprovechamiento de los datos de la evolución de las proteínas entre especies puede ayudar a dar sentido a las sutiles variantes genéticas de las personas con autismo e identificar cientos de nuevos genes que pueden contribuir a la enfermedad.
El trabajo se centra en las variantes "sin sentido", que alteran un solo aminoácido en una proteína y suelen tener efectos leves. Aunque los investigadores han identificado miles de variantes sin sentido en personas con autismo, ha sido difícil determinar las que contribuyen a la enfermedad.
"El impacto de una mutación que cambia un aminoácido por otro en una proteína es difícil de interpretar", dice Olivier Lichtarge, profesor de genética molecular y humana del Baylor College of Medicine de Houston, que dirigió la reciente investigación. Puede alterar la forma en que la proteína se pliega, se degrada, se transporta o interactúa con otras moléculas, y predecir ese resultado es complejo, dice.
Para identificar las variantes sin sentido vinculadas al autismo, Lichtarge y sus colegas utilizaron un enfoque conocido como "acción evolutiva", que consiste en comparar las secuencias de aminoácidos de una proteína en diferentes especies para inferir el impacto probable de una variante sin sentido.
Con esta estrategia, el equipo identificó variantes sin sentido en 398 genes que podrían contribuir al autismo. Algunos son genes conocidos relacionados con el autismo, como RELN, PTEN y SYNGAP1, pero otros no se habían relacionado previamente con la enfermedad.
El método "parece identificar efectivamente mutaciones importantes en el contexto del autismo", afirma Ivan Iossifov, profesor asociado del Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York, que no participó en el trabajo. Aunque los investigadores han desarrollado muchas formas de evaluar el impacto de las variantes de sentido erróneo, detectar las vinculadas al autismo sigue siendo un problema importante en este campo, dice, y "ésta parece ser una buena forma de abordarlo."
Experimento evolutivo
Lichtarge y sus colegas buscaron variantes sin sentido no heredadas, o de novo, en 2.384 personas con autismo y 1.792 de sus hermanos no afectados. Los datos procedían de la Simons Simplex Collection, un depósito de información genética y de rasgos de familias con un hijo autista. (El conjunto de datos está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Los participantes autistas tienen 1.418 variantes de sentido erróneo de novo que afectan a 1.269 genes, y sus hermanos tienen 976 variantes de sentido erróneo que afectan a 911 genes, informaron los investigadores en mayo en Science Translational Medicine.
El equipo calculó la puntuación de la acción evolutiva de cada variante en una escala de 0 a 100; cuanto más alta es la puntuación, más probable es que una variante dañe la proteína correspondiente del gen. La puntuación tiene en cuenta dos factores: la sensibilidad de un punto concreto de la secuencia de aminoácidos de una proteína a las variantes y la gravedad de la alteración causada por un cambio de aminoácido.
Para medir la sensibilidad, el equipo utilizó las bases de datos existentes para comparar las secuencias de aminoácidos en proteínas de varias especies para cada proteína asociada al gen mutado. A continuación, midieron la distancia evolutiva vinculada a un cambio en una posición específica de la secuencia. Si una alteración se asociaba a una gran distancia evolutiva, se consideraba probable que las variantes en ese lugar alteraran la función de la proteína correspondiente.
Para evaluar la gravedad de una alteración causada por un cambio de aminoácido, el equipo midió la frecuencia con la que un aminoácido concreto se intercambiaba por otro en cualquier proteína a través de las especies. Un cambio que se produjera con poca frecuencia a lo largo de la evolución sugería que el nuevo aminoácido tenía propiedades diferentes al que sustituía y que la alteración podía ser perjudicial.
Aunque las personas con autismo tienen más variantes missense de novo que sus hermanos, la distribución de las puntuaciones en los dos grupos no era significativamente diferente, y los investigadores afirman que, sin basarse en los conocimientos existentes sobre los genes relacionados con el autismo, no habrían podido identificar cuáles de los genes afectados contribuyen a la enfermedad.
Así que el equipo agrupó las variantes en función de 368 vías biológicas -centrándose en las variantes de los 1.792 autistas con hermanos emparejados- y examinó la distribución de las puntuaciones de acción evolutiva. Sólo 23 vías se inclinaron hacia las variantes de alto impacto, muchas de las cuales están vinculadas al desarrollo neurológico, la señalización neuronal y el desarrollo de las proyecciones neuronales llamadas axones.
Las vías de alto impacto incluyen 398 genes, muchos de los cuales aparecen en la base de datos SFARI Gene de genes relacionados con el autismo. (SFARI Gene está financiado por la Fundación Simons). De esos 398 genes, 28 no fueron categorizados como de "alta confianza" en 2017, pero fueron catalogados como tales en 2020.
Estos hallazgos sugieren que el enfoque de acción evolutiva podría ayudar a identificar genes candidatos para futuras investigaciones, dicen los investigadores.
Puntuación de gravedad
En un análisis adicional, el equipo dividió a las personas con autismo en tres grupos en función de sus cocientes de inteligencia (CI). Para cada persona, calcularon la puntuación de acción evolutiva de las variantes de los 398 genes.
Los investigadores afirman que las personas con los coeficientes intelectuales más bajos presentan las variantes de mayor impacto en los genes prioritarios, lo que respalda la relación entre las variantes y el autismo. Las puntuaciones sumadas de las variantes raras y heredadas también se relacionan con el coeficiente intelectual, según otra prueba.
Estudios anteriores no han encontrado una relación estadísticamente significativa entre las variantes raras y heredadas con sentido erróneo y la gravedad de los rasgos del autismo, dice Yufeng Shen, profesor asociado de biología de sistemas e informática biomédica en la Universidad de Columbia, que no participó en la investigación. Así que el enfoque evolutivo puede ser útil para descubrir el papel que desempeñan estas variantes en la enfermedad, dice.
Una de las limitaciones del estudio es que los investigadores no compararon sistemáticamente el enfoque de acción evolutiva con otros métodos utilizados habitualmente para identificar variantes de sentido erróneo perjudiciales, afirma Shen. "Sin una comparación con otros métodos, es muy difícil evaluar la contribución de este método a la investigación del autismo".
Los investigadores también advierten que el CI es sólo una medida de la gravedad de los rasgos del autismo y que la puntuación de impacto de una persona no es necesariamente predictiva de su CI.
Los resultados son sólo la "punta del iceberg", dice Lichtarge. A medida que los investigadores analicen más datos, es posible que con el tiempo puedan utilizar las puntuaciones de acción evolutiva para averiguar cómo las variantes de una persona afectan a sus rasgos genéticos de forma más individualizada.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/VESX6574
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