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POR ANTONIO NARZISI, 1 , * ALYCIA HALLADAY, 2 , 3 GABRIELE MASI, 1 GAIA NOVARINO, 4 AND CATHERINE LORD 5
Fuente: PubMed Central | 03/10/2023 - doi: 10.3389/fpsyt.2023.1287879
Fotografía: Pixabay
Consideraciones sobre el estado actual ¿podemos decir que el uso de células madre es un tratamiento basado en la evidencia? La respuesta es no, e intentaremos en las siguientes líneas explicar las razones de esta respuesta negativa.
Introducción
El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno genético y fenotípicamente heterogéneo (1, 2) y afecta a 1 de cada 36 niños (3). Debido a su heterogeneidad, aún no se conocen bien las causas del TEA y la investigación científica se centra ahora en la identificación precoz de marcadores bioconductuales para anticipar la edad del diagnóstico (4). Realizar un diagnóstico precoz tiene implicaciones positivas en cuanto a la aplicación de intervenciones oportunas basadas en pruebas y, en consecuencia, mejores resultados (5).
En el complejo panorama de las intervenciones para los TEA, algunas de ellas están basadas en la evidencia, mientras que otras (a) se proponen sin base científica (6), o (b) aún no han completado los pasos necesarios para pasar de la investigación básica a la aplicación clínica a gran escala, pero se trasladan a la práctica clínica. En cuanto a la opción b, en los últimos años hemos asistido a un preocupante aumento de los institutos que proponen a las familias tratar los TEA con células madre procedentes de diversas fuentes, incluidas las obtenidas de sangre de cordón umbilical (7).
Lo alarmante de esta potencial propuesta terapéutica es la promesa de mejoras clínicas significativas en los niños que se someten a este tratamiento.
Estos institutos, que a menudo se encuentran en países con estándares médicos bajos, no están proponiendo un ensayo de investigación, sino el uso de células madre como una opción terapéutica ya validada por la investigación básica. Sin embargo, hasta la fecha, ¿podemos decir que el uso de células madre es un tratamiento basado en la evidencia? La respuesta es no, e intentaremos en las siguientes líneas explicar las razones de esta respuesta negativa.
Principales etapas de la investigación biomédica
La investigación biomédica se divide en varias etapas, que incluyen la investigación básica y la investigación traslacional. La investigación básica se centra en la comprensión de los mecanismos biológicos y fisiológicos, mientras que la investigación traslacional está orientada a transferir los conocimientos adquiridos en la investigación básica a aplicaciones prácticas, como nuevas terapias, dispositivos médicos o estrategias de prevención (8). Los principales pasos de la investigación básica a la traslacional incluyen:
a) Identificación del descubrimiento científico (la investigación básica puede conducir al descubrimiento de nuevos mecanismos biológicos o a la comprensión de cómo se desarrollan las enfermedades) (9)
b) Desarrollo de una estrategia terapéutica [el descubrimiento científico puede utilizarse para desarrollar una estrategia terapéutica, como una nueva molécula de fármaco, una terapia génica o un dispositivo médico (10)]
c) Evaluación in vitro e in vivo [la nueva estrategia terapéutica se prueba in vitro/en el laboratorio e in vivo (en animales) para evaluar su eficacia y seguridad] (11)
d) Ensayo clínico (si la nueva estrategia terapéutica resulta prometedora en las pruebas in vitro e in vivo, puede someterse a ensayos clínicos en voluntarios humanos) (12)
e) Autorización reglamentaria (tras superar con éxito la fase de ensayo clínico, la nueva estrategia terapéutica puede ser autorizada por las agencias reguladoras para su comercialización y uso como tratamiento médico) (13)
f) Aplicación clínica (la nueva estrategia terapéutica puede utilizarse en la práctica clínica para tratar a pacientes que padecen enfermedades específicas) (12)
g) Seguimiento y mejora (tras la aplicación clínica, la nueva estrategia terapéutica es objeto de seguimiento para evaluar su eficacia y seguridad a largo plazo e introducir posibles mejoras) (12).
Es posible considerar que estas etapas principales de la investigación biomédica constituyen el trasfondo científico del que surgen los tratamientos con apoyo empírico (EST). Las tecnologías ecológicas son tratamientos que han demostrado su eficacia mediante investigaciones científicas rigurosas y estudios controlados (14, 15).
Esto significa que están respaldados por datos empíricos que demuestran que el tratamiento es superior a un placebo o a tratamientos alternativos para un trastorno específico (14). Por cierto, para ser clasificado como EST, un tratamiento debe haber sido sometido a numerosos estudios clínicos controlados aleatorizados que demuestren sistemáticamente su eficacia (15). Estos estudios deben realizarse con métodos científicos rigurosos y publicarse en revistas revisadas por pares (14, 16).
Las tecnologías ecológicas suelen recomendarse como tratamientos de primera línea para trastornos específicos (15). Esto implica que cuando un clínico debe elegir un tratamiento para un paciente, debe considerar en primer lugar las EST, ya que cuentan con una sólida base empírica de apoyo. Si bien las tecnologías ecológicas proporcionan una orientación importante en la selección del tratamiento, esto no significa que todos los pacientes deban recibir el mismo tratamiento. Los clínicos también deben tener en cuenta las necesidades individuales de cada paciente y adaptar los tratamientos en consecuencia (17).
Opinión de expertos
Hasta la fecha, la investigación sobre el uso de células madre para el TEA se encuentra en la fase de ensayos clínicos (18-29) y los resultados, aunque potencialmente alentadores en términos de seguridad (30, 31), aún no son suficientes para permitir su aplicación clínica. De hecho, la seguridad debería establecerse mediante ensayos abiertos de fase I/II, que son muy escasos en la actualidad (32). La mayoría de los estudios publicados no tienen un protocolo de evaluación estandarizado y compartido (18, 20, 33-35); no describen un método de tratamiento estandarizado (22, 24, 25, 27, 34, 36); y tienen un tamaño de muestra pequeño (18, 33, 34).
No existen diferencias clínicas sólidas y significativas para ningún criterio de valoración (32). Por ejemplo, entre los estudios metodológicamente bien realizados, el de Chez (20), que empleó un diseño cruzado controlado con placebo y en el que participaron 29 niños de edades comprendidas entre los 2,4 y los 6,8 años, no informó de cambios significativos en ninguna de las pruebas conductuales (incluidas pruebas de vocabulario, evaluaciones cognitivas, socialización y evaluaciones de la comunicación) a lo largo de las 49 semanas del estudio (32).
En cambio, el estudio de Dawson et al. (19), que fue un estudio abierto en 25 niños de edad similar, mostró mejoras significativas en la socialización, la comunicación, las conductas adaptativas y el seguimiento ocular. Estos efectos se observaron a los 6 meses y se mantuvieron estables durante los 12 meses del estudio.
Sin embargo, como señala Price (32), la principal diferencia entre los dos estudios es el uso de un diseño controlado con placebo frente a un diseño abierto. También cabe destacar que las mejoras observadas en el estudio Dawson coinciden con las observadas en pacientes control de una cohorte sueca de edad similar (37), lo que sugiere que pueden atribuirse al curso natural del trastorno. Hasta la fecha, estos estudios relativamente amplios y bien diseñados proporcionan poco apoyo para el uso terapéutico de las células mononucleares de sangre de cordón umbilical (CBMC) en el TEA. Además, no existen datos sólidos sobre los efectos a medio y largo plazo del tratamiento (18, 20, 32-35) y, como se ha mencionado anteriormente, la seguridad y la viabilidad de la administración de células madre en niños con TEA no están bien establecidas (32, 36).
Existen pocas razones científicas que justifiquen la eficacia de las células madre. De hecho:
a) el TEA no es un trastorno neurodegenerativo (una de las principales razones de la limitada justificación científica en relación con la eficacia de las células madre en el tratamiento de los TEA es que éstos no son una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerativas implican la degeneración progresiva de células cerebrales específicas, como ocurre en enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson. En estos casos, las células madre podrían utilizarse para sustituir a las células dañadas o muertas. El TEA, en cambio, implica la compleja interacción de muchos genes y diferentes áreas cerebrales. No hay un tipo específico de célula que reemplazar en el tratamiento del TEA)
b) hay una amplia variación individual en el TEA (otro reto en el tratamiento del TEA con células madre es la considerable variación entre individuos autistas. Cada persona con TEA tiene un perfil único de síntomas, lo que hace difícil identificar un enfoque terapéutico uniforme que funcione para todos. Esto significa que incluso si se desarrollara una terapia eficaz con células madre, podría no funcionar para todos los individuos autistas)
c) se desconoce el periodo crítico del desarrollo (algunos tratamientos basados en células madre tienen éxito cuando se administran durante un periodo crítico del desarrollo. Sin embargo, aún se desconoce el momento exacto en el que una intervención con células madre podría ser eficaz para el TEA. El TEA es una enfermedad compleja que comienza a desarrollarse durante el embarazo y continúa en los primeros años de vida. Determinar el momento óptimo para administrar el tratamiento con células madre es todo un reto)
d) la evidencia clínica es limitada (la mayoría de las terapias basadas en células madre para el TEA se encuentran todavía en fase preclínica o de investigación temprana. Hay pocas pruebas clínicas sólidas que demuestren la eficacia y seguridad de estas terapias en el contexto de los TEA. Esta falta de datos clínicos es una de las principales razones por las que el tratamiento con células madre para el TEA todavía se considera experimental). Además, en ausencia de preacondicionamiento mieloablativo, se esperaría poco o ningún injerto del trasplante de células de sangre de cordón umbilical autólogas o alogénicas. Como fundamento para el uso de células madre en la terapia del autismo, algunos estudios han informado del denominado eje inmunocerebral (38), aunque es correcto señalar que los estudios publicados hasta la fecha no han realizado una estratificación de los pacientes para comprobar el efecto de la intervención en pacientes con TEA + disfunción inmunológica (39, 40).
Además, la capacidad de las células de la sangre del cordón umbilical para formar las células neuronales cuya función puede estar alterada en el TEA puede depender de muchos factores como, por ejemplo, el tipo de células madre utilizadas, el método de administración y el entorno celular (41). Hasta la fecha, aunque disponemos de algunos hallazgos interesantes que han indicado efectos positivos en el contexto de las afecciones neurológicas, como la liberación de factores de crecimiento o el apoyo a la regeneración y reparación del tejido cerebral dañado (42), se sabe menos sobre los mecanismos de acción molecular de las células madre (43). Además, dado que las diferentes formas de TEA se asocian a alteraciones en distintos tipos celulares, un enfoque único para todos puede no sólo no ser aconsejable, sino incluso perjudicial. Al tratarse de un producto médico que podría causar graves daños a las personas que recibieran dichos trasplantes, las agencias reguladoras deberían continuar y seguir supervisando la comercialización y el marketing de los tratamientos con células madre en ausencia de pruebas sólidas.
El paso a la aplicación clínica de los trasplantes de células madre sin haber respetado los pasos anteriores y, por tanto, sin disponer de directrices e información fiable y sólida sobre los riesgos, podría perjudicar a los niños y a sus familias. En primer lugar, no existen pruebas clínicas adecuadas que respalden la ampliación del acceso a este tratamiento para poblaciones de pacientes de tamaño intermedio, de acuerdo con las directrices de la US Food and Drug Administration (44), las directrices de la ISSCR para la investigación con células madre y la traducción clínica (45) y las normas para el uso de células madre humanas en investigación (46). Existe una escasez de ensayos clínicos registrados para el uso de productos derivados de la sangre del cordón umbilical para el tratamiento de los TEA.
En segundo lugar, es poco ético y prematuro permitir que dichos tratamientos se comercialicen a las familias. En tercer lugar, las familias deben entender que, en ciertos casos, puede haber conflicto de intereses entre la Universidad, la entidad comercial y el investigador. Aunque el uso de células madre derivadas de pacientes (pluripotentes inducidas) en la investigación básica y traslacional aplicada se basa en hipótesis y pruebas científicas profundas, con este documento pedimos un control regulador más estricto de los tratamientos con células madre derivadas de la sangre del cordón umbilical por parte de los organismos encargados de proteger la salud y el bienestar de algunas de las comunidades más vulnerables. Nuestro breve documento pretende promover la investigación de alto nivel sobre el uso de células madre, no desterrarla.
Sin embargo, la transición de los resultados de la investigación, aunque sean alentadores, a la aplicación clínica a gran escala requiere pruebas científicas repetidas en grandes muestras y más ensayos a doble ciego controlados con placebo e investigaciones exhaustivas de las que aún no disponemos (47).
De acuerdo con Price (32), creemos que para continuar en esta dirección terapéutica deben realizarse estudios preclínicos con el objetivo de mejorar la estratificación de los pacientes, los biomarcadores, el modo de acción definido y la preparación e identificación de las propias células terapéuticas.
Contribuciones de los autores
AN: Conceptualización, Supervisión, Redacción-borrador original, Redacción-revisión y edición. AH: Supervisión, Redacción-borrador original, Redacción-revisión y edición. GM: Supervisión, Redacción-revisión y edición. GN: Supervisión, Redacción-revisión y edición. CL: Supervisión, Redacción-revisión y edición.
Agradecimientos
Los autores dan las gracias a los niños y sus familias con los que trabajan a diario.
Declaración de financiación
Los autores declaran haber recibido apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo. Este trabajo ha sido parcialmente financiado por la subvención RC2023 del Ministerio de Sanidad italiano (y las contribuciones voluntarias 5 × 1.000).
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses. Los autores declaran ser miembros del consejo editorial de Frontiers en el momento de la presentación del artículo. Este hecho no tuvo ninguna repercusión en el proceso de revisión por pares ni en la decisión final.
Nota del editor
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son exclusivamente las de los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, o las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda evaluarse en este artículo, o cualquier afirmación que pueda hacer su fabricante, no está garantizado ni respaldado por el editor.
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Artículo original en inglés:
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