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Nuevos vecinos: Las células inhibidoras inmaduras trasplantadas (en rojo) rodean a una neurona madura (en gris oscuro); las nuevas células parecen evitar un desequilibrio de señalización en los ratones a los que les falta una copia del gen FOXG1, vinculado al autismo.
POR LAURA DATTARO
Fuente: Spectrum | 16/07/2021
Fotografía: Autism Spectrum
Los ratones a los que les falta una copia del gen FOXG1, relacionado con el autismo, tienen un comportamiento social atípico y un desequilibrio en las señales excitatorias e inhibitorias
Los ratones a los que les falta una copia del gen FOXG1, relacionado con el autismo, tienen un comportamiento social atípico y un desequilibrio en las señales excitatorias e inhibitorias, según un nuevo estudio. El estudio también muestra que el trasplante de neuronas inhibidoras de tipo salvaje a los animales entre su primera y segunda semana de vida evita que se produzcan estas diferencias.
Los resultados señalan una ventana temporal crítica para FOXG1 durante el neurodesarrollo. Las mutaciones en el gen causan una forma rara de autismo denominada síndrome FOXG1.
Los investigadores que dirigieron el nuevo trabajo sospecharon que el gen conduce a los rasgos del autismo al interrumpir el desarrollo de los circuitos que implican al mensajero químico inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). Tener muy pocas células productoras de GABA podría dar lugar a un desequilibrio entre las señales cerebrales excitadoras e inhibidoras, lo que está relacionado con el autismo.
Las deficiencias en estas células GABAérgicas contribuyen a otras afecciones relacionadas con el autismo, como el síndrome de Rett y el síndrome de Angelman, según trabajos anteriores en ratones. Y un exceso de FOXG1 parece causar un crecimiento excesivo de las neuronas GABAérgicas en organoides derivados de las células de personas autistas sin mutaciones conocidas relacionadas con el autismo.
"Ya teníamos esta hipótesis GABAérgica, y además teníamos este gen FOXG1, así que quisimos juntarlos", dice el investigador principal Goichi Miyoshi, profesor asistente de neurofisiología en la Universidad Médica Femenina de Tokio, en Japón. "Quizá haya una relación".
Pruebas sociales
Para forjar la conexión, el equipo de Miyoshi creó nuevos ratones a los que les faltaba una copia de FOXG1 en algunas o todas sus células. A diferencia de los controles, los ratones a los que les faltaba el gen en todo su cuerpo no tenían preferencia por interactuar con otro ratón frente a una jaula vacía, un signo de comportamiento social atípico. También tenían menos neuronas GABAérgicas y cerebros más pequeños que los controles.
Pero los ratones a los que les faltaba el gen sólo en las células GABAérgicas no mostraban ninguna de las diferencias sociales, lo que resultaba desconcertante, dice Miyoshi. Sin embargo, cuando él y sus colegas eliminaron el gen tanto de las células inhibidoras como de las excitadoras, las diferencias sociales volvieron a aparecer.
"Esto sigue siendo un misterio", dice Myoshi. "Estamos tratando de entender por qué".
Todos los ratones FOXG1 mostraron un desequilibrio en la señalización sólo cuando eran jóvenes, aunque las diferencias de comportamiento aparecieron en los adultos. El equipo descubrió que podía bloquear tanto el desequilibrio de la señalización como los comportamientos sociales atípicos trasplantando células GABAérgicas inmaduras de ratones de tipo salvaje en el córtex de ratones FOXG1 de una semana de edad. El trasplante de las células a las 3 semanas no tuvo ningún efecto.
Cuando el equipo manipuló ratones de tipo salvaje para sobreexpresar FOXG1 tanto en las células inhibidoras como en las excitadoras, estos ratones también mostraron diferencias en el comportamiento social, pero sólo cuando FOXG1 se sobreexpresó entre 1 y 2 semanas de edad. La sobreexpresión del gen cuando los ratones tenían más de dos semanas no tuvo ningún efecto.
Los resultados se publicaron en Nature Communications en junio.
Posibles intervenciones
El hecho de que las diferencias de comportamiento sólo se produzcan cuando el gen está alterado en ambos tipos de neuronas es "intrigante", dice Flora Vaccarino, profesora de neurociencia de la Universidad de Yale e investigadora principal del estudio de los organoides, que no participó en el nuevo trabajo.
Aunque algunos de los efectos son sutiles y deben investigarse más a fondo, dice, el estudio es "la primera vez que tenemos un indicio" de cómo contribuye el gen al autismo.
La identificación de una ventana temporal crítica para el papel de FOXG1 en el desarrollo del cerebro ofrece la esperanza de que las intervenciones puedan ayudar a los niños con síndrome FOXG1, dice Ilaria Meloni, profesora asociada de genética médica en la Universidad de Siena (Italia), que no participó en el estudio.
Dado que muchos rasgos del síndrome son graves, los investigadores se han preguntado si las intervenciones después del nacimiento podrían tener algún beneficio, dice Meloni.
"Esto sugiere por primera vez que tenemos una ventana de tiempo real para la intervención", dice, y añade que los nuevos modelos de ratón serán útiles para futuros trabajos.
Miyoshi sospecha que FOXG1 es crucial para un pequeño subconjunto de células inhibidoras y excitadoras que ayudan a construir circuitos cerebrales en las primeras etapas del desarrollo. Su equipo está trabajando para identificar ese subconjunto, lo que podría tener implicaciones para el autismo más allá del síndrome FOXG1.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/BLQG5882
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