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Fuente: Spectrum | 23/03/2021
Ilustración: John Hersey
Aún no hay un solo ejemplo de un gen que, cuando muta, aumente la probabilidad de autismo, pero no de otras afecciones del neurodesarrollo, incluida la discapacidad intelectual.
Está bien establecido que las variantes genéticas raras y perjudiciales con fuertes efectos contribuyen al autismo. Aunque individualmente raras, estas variantes son colectivamente comunes: las pruebas genéticas clínicas las identifican en al menos el 25 por ciento de las personas autistas. Los estudios de estas variantes han implicado a más de 100 genes (y subiendo) en el autismo.
Identificar estos genes es importante, no sólo para la atención clínica, sino también para avanzar en el conocimiento de los circuitos y procesos neuronales implicados en el autismo o en sus rasgos fundamentales.
También ofrece la oportunidad de desarrollar terapias dirigidas a diagnósticos moleculares específicos. Y a medida que conozcamos mejor estos genes y las consecuencias de las variantes que alteran su función, podremos comprender mejor los mecanismos que subyacen a los casos de autismo en los que aún no puede establecerse un diagnóstico genético definitivo.
Pero los hallazgos genéticos en personas con autismo no son únicos; las variantes deletéreas en los mismos genes también están implicadas en otras afecciones del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual, la epilepsia, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la esquizofrenia. Los genes y las variantes específicas no se corresponden claramente con los diagnósticos clínicos categóricos ni con los rasgos cognitivos y conductuales básicos que los definen. De hecho, todavía no existe un solo ejemplo de un gen que, cuando muta, aumente la probabilidad de autismo, pero no de otras afecciones del neurodesarrollo.
Varios estudios recientes han tratado de identificar genes que estén más fuertemente asociados con el autismo que con otros trastornos del neurodesarrollo. El deseo de identificar genes relativamente específicos del autismo es comprensible. Esta información podría mejorar la precisión de nuestras predicciones y asesoramiento clínicos.
Y desde el punto de vista de la investigación, la identificación de genes relativamente específicos del autismo podría ayudar a revelar los mecanismos neurales de aspectos clave de las dificultades de comunicación e interacción social, los comportamientos restringidos y repetitivos, y las respuestas e intereses sensoriales atípicos.
Sin embargo, las pruebas actuales no establecen una especificidad significativa de ningún gen para el autismo. Del mismo modo, no hay vías moleculares o vías o redes neuronales que se sepa que están asociadas de forma exclusiva con el autismo cuando se alteran.
Recomendamos que los investigadores y los médicos eviten referirse a los genes como «genes del autismo».
Según las pruebas actuales, este concepto no tiene sentido. Y seguir separando los genes relacionados con las enfermedades del neurodesarrollo en categorías basadas en diagnósticos clínicos individuales, aunque los genes y los diagnósticos se solapen sustancialmente, puede inducir a error tanto en la atención clínica como en la investigación.
En busca de la especificidad
Dos estudios recientes han examinado la especificidad relativa de los genes relacionados con el autismo comparando cuáles de ellos han mutado -y con qué frecuencia- en dos grupos distintos de personas: las que participaron en estudios sobre autismo y las que lo hicieron en estudios sobre discapacidad intelectual (aunque algunas personas de cada grupo padecían ambas afecciones). Un estudio demostró que los dos grupos diferían significativamente en estas medidas, lo que apuntaba a la posibilidad de que existieran genes específicos del autismo, y el otro no. Este enfoque, aunque conveniente en términos de disponibilidad de datos, es limitado debido a las probables diferencias en la distribución del cociente intelectual entre los grupos y al sesgo potencial introducido por la desigualdad de oportunidades de cada participante para recibir cada diagnóstico.
Declarar prematuramente que las mutaciones en ciertos genes son específicas del autismo es problemático por varias razones. Una de ellas es que esta información podría incorporarse de forma inapropiada a la toma de decisiones clínicas, incluyendo paneles o listas de genes específicos del autismo. Algunas autoridades han abogado por este tipo de listas de genes, y los laboratorios clínicos han comercializado paneles de secuenciación de genes específicos del autismo. Sin embargo, en base a la evidencia actual, es engañoso promover estos paneles de genes como si fueran significativamente distintos de los paneles de genes para la discapacidad intelectual, u omitir genes establecidos relacionados con la discapacidad intelectual en la evaluación de individuos con autismo. Y la secuenciación de todos los genes de un individuo es superior a los paneles de genes como prueba clínica de primer nivel para las personas con autismo o discapacidad intelectual.
También sería prematuro limitar los estudios de investigación de la neurobiología del autismo a un subconjunto de genes y circuitos basados en los datos de las cohortes de conveniencia que se han utilizado para determinar la especificidad relativa de los genes para el autismo.
Es más probable que los avances en la comprensión de los mecanismos subyacentes al autismo procedan de grandes estudios que investiguen un grupo más amplio de afecciones derivadas de disfunciones cerebrales del desarrollo y que se esfuercen por lograr un fenotipado uniforme de todos los participantes, incluida la medición de rasgos cognitivos, motores y conductuales relevantes y distribuidos de forma continua, así como de biomarcadores.
Es posible que futuros estudios identifiquen genes para los que las variantes raras de gran efecto sean significativamente específicas del autismo. O, tal vez, la demostración de la especificidad a nivel de genes tenga que esperar a estudios mucho más amplios con la potencia necesaria para evaluar variantes raras que tengan efectos más modestos. También es posible que los rasgos específicos relevantes para el autismo estén más determinados por el «riesgo poligénico de fondo» de un individuo, que se hereda en gran medida y se confiere por el impacto colectivo de un gran número de variantes comunes de pequeño tamaño de efecto individual, o por otras fuentes genéticas y no genéticas de variación.
En cualquier caso, basándonos en el estado actual de las pruebas, es demasiado pronto para considerar que algún gen sea significativamente específico del autismo o para limitar las pruebas de diagnóstico clínico a un panel concreto de genes. Del mismo modo, los investigadores deberían ser cautelosos a la hora de limitar las cohortes para las investigaciones fisiopatológicas basándose en la presunta especificidad del autismo a nivel genético.
David Ledbetter es director clínico de Dascena en Oakland, California. Scott Myers es profesor asociado de pediatría en el Instituto de Autismo y Medicina del Desarrollo de Geisinger, en Lewisburg (Pensilvania).
Artículo original en inglés en el siguiente enlace:
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