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Enfoque múltiple: Las nuevas terapias para el síndrome de Rett apuntan al mismo objetivo desde distintos ángulos. / Cortesía de William Mebane
POR ANGIE VOYLES ASKHAM
Fuente: Spectrum | 16/06/2021
Fotografía: Cortesía de William Mebane
Las personas que padecen el Síndrome de Rett suelen tener una copia mutada del gen MECP2, lo que provoca discapacidad intelectual, autismo, convulsiones y problemas para caminar, hablar y respirar.
Las personas que padecen esta enfermedad suelen tener una copia mutada del gen MECP2 y, en consecuencia, niveles deficientes de su proteína. Esta pérdida provoca discapacidad intelectual, autismo, convulsiones y problemas para caminar, hablar y respirar. En teoría, los investigadores saben cómo revertir muchos de los efectos debilitantes del síndrome de Rett: impulsar la expresión de la proteína MECP2.
Pero en la práctica, conseguir que las células de las personas expresen el nivel adecuado de la proteína MECP2 ha resultado complicado. A diferencia de lo que ocurre con las deficiencias proteínicas de otros síndromes genéticos, los niveles de MECP2 deben ajustarse cuidadosamente: Un nivel demasiado bajo provoca el síndrome de Rett; un nivel demasiado alto también provoca autismo, convulsiones y retraso en el desarrollo.
El hecho de que la MECP2 se encuentre en el cromosoma X supone otra bola curva para las posibles terapias: La mayoría de las niñas con síndrome de Rett, que tienen dos cromosomas X, tienen una copia mutada y otra funcional del gen, por lo que la mitad de sus células ya tienen niveles suficientes de la proteína. Esto crea un problema de dosificación: Aumentar los niveles de MECP2 de forma indiscriminada puede suponer una sobredosis de esas células en un intento de tratar las otras. (Los niños con mutaciones en MECP2 y una sola copia del gen rara vez sobreviven a la infancia).
La terapia tradicional de sustitución de genes -que consiste en cambiar la copia mutada de MECP2 por otra funcional- ha tenido éxito en ratones, pero no está claro cómo trasladar ese enfoque a las personas de forma segura, afirma Matthew Lyst, investigador de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de Edimburgo (Escocia).
Por ello, un grupo de investigadores está buscando enfoques alternativos de terapia génica, con ARN o microARN. Todos estos tratamientos adoptan enfoques ligeramente diferentes para tratar de sortear el problema de la dosis de Rett.
"Va a ser necesaria una solución inteligente", dice Lyst.
Cortesía de William Mebane
Ediciones superiores
Un posible tratamiento se dirige al ARN, las hebras de material genético que traducen el código del ADN para construir la proteína MECP2. En el síndrome de Rett, las mutaciones de MECP2 se repiten en el ARN, lo que provoca una traducción defectuosa y la ausencia de proteína. Pero la edición de la secuencia del ARN puede garantizar que MECP2 se siga fabricando.
Una de las ventajas de la edición del ARN es que, a diferencia de la edición de genes, es potencialmente reversible, dice John Sinnamon, profesor asistente de investigación de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, en Portland, que presentó el trabajo en la reunión anual de 2021 de la Sociedad Internacional de Investigación sobre el Autismo (INSAR) en mayo. No todos los tipos de mutaciones de ARN son susceptibles de ser editados, afirma. Aun así, él y sus colegas han combinado múltiples técnicas para atacar alrededor del 45 por ciento de las mutaciones observadas en las personas con síndrome de Rett.
Una de las técnicas permitió a Sinnamon y sus colegas editar la mitad del ARN MECP2 en ratones portadores de una determinada mutación de Rett. El equipo descubrió que también aumentó la proteína MECP2 en múltiples tipos de células.
"Esto fue una prueba de principio" de que este tipo de edición funciona en el cerebro de un animal, dice Sinnamon. "El siguiente paso es ver [si podemos] alcanzar niveles suficientes de edición para ver un efecto en el comportamiento", y si hay algún resultado negativo, dice.
Un enfoque relacionado, denominado "transempalme de ARN", consiste en dirigir la parte del ARN portadora de la mutación y sustituirla por una versión no mutada.
Al igual que la edición de ARN, el transempalme de ARN sólo afecta a las células portadoras de la mutación MECP2. Sin embargo, el transempalme tiene la ventaja de que puede dirigirse a una mayor diversidad de variantes de Rett que la edición del ARN, dijo Stuart Cobb, lector de neurociencia e investigador de la Universidad de Edimburgo, que presentó el trabajo en INSAR.
Según Cobb y sus colegas, los ratones recién nacidos de tipo salvaje a los que se les inyecta un virus portador de un tratamiento de transsplicación de ARN muestran un ARN transsplicado en todo el cerebro, lo que sugiere que el enfoque es eficaz.
Por el momento, el proceso sigue siendo ineficaz para alterar el ARN de MECP2, dijo Cobb durante su charla, pero el equipo está trabajando en la búsqueda de mejores lugares de destino para la entrega de la parte corregida de la secuencia del gen.
Células autorreguladas
Taysha Gene Therapies utiliza otra estrategia para controlar la dosis. Se basan en la terapia estándar de sustitución de genes, añadiendo un mecanismo que regula la expresión de MECP2.
El nuevo tratamiento de la empresa, denominado TSHA-102, aprovecha los microARN -cadenas cortas de material genético- para frenar la producción de la proteína MECP2 antes de que aumente demasiado, dijo Suyash Prasad, director médico y jefe de investigación y desarrollo de la empresa, durante una presentación en el INSAR.
El tratamiento utiliza un virus para llevar una copia funcional de MECP2 al núcleo de una célula, así como una secuencia no traducida que se une a los microARN y frena la producción de la proteína cuando aumenta demasiado. Como resultado, los niveles de MECP2 de cada célula se mantienen dentro del rango "Ricitos de Oro", dijo Prasad: Ni demasiado alto, ni demasiado bajo.
Los ratones de tipo salvaje que recibieron este tratamiento de terapia génica no tuvieron un mayor riesgo de muerte prematura ni mostraron ningún efecto adverso sobre el comportamiento, mientras que 4 de cada 10 ratones de tipo salvaje que recibieron una terapia que aumentaba los niveles de MECP2 de forma indiscriminada murieron prematuramente.
Además, los ratones que no tienen MECP2 en el cerebro suelen morir a las 10 o 12 semanas de edad, pero los tratados con la terapia génica de Taysha sobreviven otras 5 semanas, según el equipo.
Análisis de riesgos
Como cualquier terapia génica, estos enfoques conllevan riesgos, como reacciones inmunitarias adversas y daños a largo plazo en el ADN. Estos resultados pueden impedir que las personas participen en ensayos posteriores. Y a medida que la ciencia avanza, los investigadores, los médicos, las familias y las agencias reguladoras tendrán que evaluar si vale la pena correr esos riesgos.
Una forma de entender cómo sopesarían los riesgos y los beneficios las familias de las personas con síndrome de Rett es preguntar, como hizo Taysha en los grupos de discusión. Los cuidadores son los que más se preocupan por la incapacidad de sus hijos para hablar, los problemas gastrointestinales y las dificultades respiratorias, lo que sugiere que valorarían especialmente un tratamiento que pudiera mejorar estos rasgos. La empresa tiene previsto utilizar esta información para el próximo ensayo clínico, según Prasad.
Lo ideal sería que el TSHA-102, o el próximo tratamiento que se lleve a cabo, elevara la MECP2 a niveles ideales y aliviara todos los rasgos de Rett. Pero llegar a esos niveles en todas las células puede no ser posible, o necesario, dijo Sinnamon en el INSAR.
En los ratones, "cualquier pequeño aumento en la cantidad de reexpresión de MECP2 parece ser beneficioso" para los animales, y las pequeñas mejoras también podrían tener beneficios reales para las personas con síndrome de Rett, dijo.
Un hecho prometedor para cualquier terapia potencial de Rett es que las neuronas que carecen de MECP2 no mueren, simplemente no funcionan de forma típica. Esto significa que un tratamiento exitoso tiene el potencial no sólo de ralentizar la progresión de los rasgos de Rett, sino de revertirlos por completo. Y también disminuye la presión de intervenir lo antes posible para marcar la diferencia, una presión que existe para muchas enfermedades del neurodesarrollo.
Hasta que no se realicen ensayos clínicos, no está claro qué cantidad de MECP2 debe expresarse, y en cuántas células, para que las mejoras merezcan la pena, dicen los investigadores.
De las terapias alternativas analizadas, la TSHA-102 es la que está más avanzada; la empresa tiene previsto iniciar los ensayos clínicos a finales de este año, según Prasad. Los investigadores que trabajan en los otros enfoques afirman que es difícil predecir cuándo sus terapias podrían estar en esa fase, ya que todavía tienen que perfeccionar las técnicas en ratones.
Pero, dice Sinnamon, "los modelos animales sólo pueden llevar hasta cierto punto".
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