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Efectos modestos: Las personas con variantes en cuatro nuevos genes relacionados con el autismo tienen menos probabilidades de sufrir un deterioro cognitivo que las que tienen alteraciones en genes bien establecidos relacionados con el autismo./ Cortesía de Manolo Gamboa Naon
POR CHLOE WILLIAMS
Fuente: Spectrum | 18/08/2022
Fotografía: Manolo Gamboa Naon
Dos de los mayores análisis de secuencias de ADN de personas con autismo han descubierto genes relacionados a través de una serie de variantes
Dos de los mayores análisis de secuencias de ADN de personas con autismo han descubierto genes relacionados con esta enfermedad a través de una serie de variantes. El trabajo, publicado hoy en dos estudios en Nature Genetics, proporciona una imagen más completa de la arquitectura genética de la enfermedad y da pistas sobre cómo puede diferir de la de otras enfermedades del neurodesarrollo.
Los científicos suelen buscar variantes de novo en las secuencias para detectar los genes relacionados con el autismo, un enfoque que ha dado lugar a unos 100 genes. Pero las alteraciones en estos genes suelen tener efectos globales sobre la cognición y la función cerebral, y las personas que los portan suelen representar sólo una parte del espectro autista.
"Creo que hemos sido parciales en cuanto a los genes que hemos identificado", dice Wendy Chung, profesora de pediatría y medicina de la Universidad de Columbia, que codirigió uno de los estudios. Para comprender mejor la biología que subyace a la función cerebral, el comportamiento y el autismo, los investigadores tienen que examinar la variación genética en todo el espectro, afirma.
Además de las variantes de novo, hay otros tipos -como las variantes heredadas y las grandes duplicaciones o supresiones de ADN conocidas como variantes del número de copias (VNC)- que pueden contribuir al autismo. Pero el tamaño insuficiente de las muestras ha limitado la capacidad de los investigadores para detectar genes fuertemente ligados a la enfermedad a través de este tipo de alteraciones.
Los dos nuevos estudios proceden de colaboraciones internacionales que han acumulado una gran cantidad de datos genéticos. Un análisis tiene en cuenta tanto las variantes de novo como las heredadas para descubrir cinco nuevos genes relacionados con el autismo, cuatro de los cuales están vinculados a una menor probabilidad de deterioro cognitivo que cinco genes bien establecidos relacionados con el autismo. El otro estudio integra datos sobre cambios de una sola letra en el ADN, pequeñas inserciones o supresiones llamadas indels, y CNVs para detectar 373 genes vinculados al autismo y otras condiciones del neurodesarrollo, así como 36 genes que muestran una mayor variación en el autismo.
En conjunto, los estudios amplían la lista de genes relacionados con el desarrollo neurológico, que los investigadores pueden utilizar para ampliar los trabajos anteriores destinados a descubrir cómo se relacionan los genes con afecciones o rasgos específicos, afirma Varun Warrier, investigador postdoctoral del laboratorio de Simon Baron-Cohen en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), que no participó en la investigación.
"No sabemos muy bien con qué se asocian realmente estos genes", dice Warrier, pero el trabajo apunta a diferencias que podrían ayudar a los investigadores a desentrañar la heterogeneidad entre las condiciones del neurodesarrollo.
Chung y sus colegas analizaron las secuencias genéticas de más de 42.607 personas con autismo y 79.670 de sus padres y hermanos. El equipo se basó en datos previamente publicados de tres proyectos -el Consorcio de Secuenciación del Autismo, el MSSNG y la Colección Simons Simplex- así como en nuevas secuencias de 35.130 personas recogidas a través de un registro en línea llamado SPARK. (Al igual que Spectrum, la Colección Simons Simplex y SPARK están financiadas por la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons, donde Chung también es director de investigación clínica).
Los investigadores utilizaron un enfoque en dos fases: Primero buscaron los genes enriquecidos con alteraciones de novo. También definieron 25 conjuntos de genes basados en evidencias genéticas o funcionales relevantes para el autismo, como los genes que se expresan en las neuronas o los que las herramientas de aprendizaje automático predicen que están relacionados con la enfermedad. A continuación, identificaron los genes que albergan variantes que los autistas heredan con más frecuencia de lo esperado por el azar dentro de los conjuntos de genes que están enriquecidos con variantes raras de pérdida de función heredadas.
En general, el autismo mostró vínculos con variantes de novo en 159 genes, y con variantes raras heredadas en otros 260 genes. El equipo descubrió que los genes conocidos relacionados con el autismo y el desarrollo neurológico representan alrededor del 70 por ciento de las probabilidades de autismo atribuidas a las variantes de novo, mientras que estos genes explican menos del 20 por ciento de la probabilidad conferida por las variantes raras heredadas.
"Esto significa que la identificación de nuevos genes de riesgo a través de variantes raras heredadas tiene un gran valor", afirma Yufeng Shen, profesor asociado de biología de sistemas de la Universidad de Columbia, que codirigió el trabajo.
Otra ronda de pruebas estadísticas incorporó otras 8.116 muestras de niños autistas y sus padres, buscando de nuevo genes enriquecidos con variantes de novo o que alberguen alteraciones que se heredan en exceso en el autismo entre 367 genes de cromosomas no sexuales. El análisis también comparó las tasas de variantes de pérdida de función en 15.780 personas autistas y 236.000 controles de la población.
El enfoque descubrió 60 genes fuertemente vinculados al autismo, entre ellos 5 nuevos: ITSN1, SCAF1, HNRNPUL2, MARK2 y NAV3. Los tres primeros genes de esta lista están vinculados al autismo a través de múltiples tipos de variantes. El NAV3, sin embargo, está vinculado principalmente a la enfermedad a través de variantes raras y heredadas, informan los investigadores.
Más fuertes juntos: El examen de los cambios de una sola letra, de las pequeñas inserciones o supresiones y de los grandes tramos de ADN repetidos o ausentes reveló 72 genes relacionados con el autismo, lo que supone un aumento sustancial respecto a estudios anteriores.
Los investigadores descubrieron que todos los nuevos genes, excepto MARK2, tienen efectos modestos, y que las personas autistas portadoras de variantes en ellos tienen menos probabilidades de sufrir un deterioro cognitivo que las personas que albergan variantes en un conjunto de comparación de cinco genes bien establecidos relacionados con el autismo: CHD8, SCN2A, ADNP, FOXP1 y SHANK3. Los genes con efectos modestos pueden estar más vinculados a los rasgos centrales del autismo que al desarrollo del cerebro, dicen los investigadores.
Aunque la evaluación de la cognición en personas con autismo puede ser un reto, el estudio es un paso para reflejar mejor la complejidad de la enfermedad, dice Thomas Bourgeron, profesor de genética del Instituto Pasteur de París (Francia), que no participó en la investigación. Tener en cuenta el deterioro cognitivo aporta más matices que comparar simplemente a los autistas con los controles. "Es un poco más preciso", dice.
En el otro estudio, un equipo codirigido por Michael Talkowski, director del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts, en Boston, buscó cambios de una sola letra en el ADN y de indels en las secuencias del exoma de 63.237 personas, 20.627 de ellas con autismo.
También utilizaron un método desarrollado hace varios años para detectar las CNV en los datos del exoma -extraídos de diversos repositorios, como el Consorcio de Secuenciación del Autismo, la Colección Simons Simplex, iPSYCH y SPARK- y calibraron el enfoque utilizando secuencias del genoma completo de 7.165 personas.
En total, ese método arrojó 17.774 VNC raras, heredadas y 662 de novo que abarcaban tres o más exones. El equipo utilizó un marco estadístico denominado TADA para combinar la información sobre las CNV, los indels y los cambios en el ADN de una sola letra con una puntuación que mide la tolerancia de un gen a las variantes que alteran su función. Este proceso reveló 72 genes asociados al autismo, un aumento significativo con respecto a un estudio anterior que encontró 32 genes vinculados a la enfermedad con el mismo nivel de significación estadística, informaron los investigadores.
Otro análisis que combinó las secuencias de las personas con autismo y de 91.605 personas del estudio Deciphering Developmental Disorders - 31.058 de las cuales tienen una condición de desarrollo - detectó 373 genes vinculados al neurodesarrollo. Los genes identificados entre las personas con autismo y entre las que padecen otros trastornos del desarrollo se solaparon, y entre el 70 y el 90 por ciento de los genes se destacaron en ambos grupos.
La evaluación de la variación entre 464 genes asociados con cualquiera de las dos condiciones a través de mutaciones de novo que probablemente afectan a la función del gen reveló 36 genes que albergan más variación entre las personas con autismo que en las personas con otras condiciones de desarrollo. Otros 82 genes están más alterados en las personas con trastornos del desarrollo.
Estos resultados permiten vislumbrar algunos de los genes que podrían contribuir al autismo en comparación con otros trastornos del desarrollo, afirma Talkowski. La expresión de los genes relacionados con otros trastornos del desarrollo está enriquecida en los primeros tipos de células del neurodesarrollo, según un análisis de los datos de expresión génica de una sola célula del cerebro en desarrollo. Por el contrario, los genes asociados predominantemente al autismo se expresan en gran medida en las neuronas en proceso de maduración.
Los resultados son interesantes, dice Warrier, pero los niños con otras condiciones de desarrollo pueden tener autismo no diagnosticado o concurrente, y viceversa. "No se trata de compartimentos estancos", afirma, y una mejor caracterización de las personas de cada grupo podría ayudar a relacionar los genes con los rasgos distintivos, lo que constituye un reto permanente en este campo.
Talkowski también señala que las dos condiciones son difíciles de desenmarañar. Qué genes están relacionados con el autismo y cuáles con otros trastornos del neurodesarrollo pueden cambiar a medida que avanza la investigación, afirma. No obstante, a medida que se disponga de más datos, el estudio proporciona un marco para comprender mejor cómo los genes y las clases de variantes contribuyen a diversos trastornos y rasgos del neurodesarrollo.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/BTDF1697
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