%20(3)-Photoroom.png)
Puntos calientes: Cuatro zonas del cromosoma X eran un 60% más ricas en variantes raras y perjudiciales en los niños autistas que en sus hermanos no autistas./ Cortesía de Tim Vernon, LTH NHS Trust / Science Source
POR CHARLES Q. CHOI
Fuente: Spectrum | 24/10/2022
Fotografía: Tim Vernon, LTH NHS Trust / Science Source
Las variantes genéticas raras que un varón hereda del cromosoma X de su madre pueden aumentar sus probabilidades de padecer autismo
Según un estudio reciente, las variantes genéticas raras que un varón hereda del cromosoma X de su madre pueden aumentar sus probabilidades de padecer autismo, síndrome de Tourette o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
"Este avance nos ayuda a comprender los mecanismos genéticos que subyacen a la vulnerabilidad masculina al trastorno del espectro autista, el síndrome de Tourette y el TDAH", afirma el investigador principal del estudio, Jeremy Willsey, profesor asociado de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y codirector de la Iniciativa del Mapa Celular Psiquiátrico de la Universidad de California en San Francisco.
El trabajo también implica por primera vez al gen MAGEC3 del cromosoma X en el autismo. Analizar los cromosomas X de más personas con autismo u otros trastornos del neurodesarrollo podría ayudar a "identificar genes de riesgo adicionales", afirma Willsey. "La investigación de estos factores de riesgo genético podría iluminar los mecanismos subyacentes al riesgo y la resistencia de estas afecciones y, por tanto, los tratamientos putativos".
El autismo, el síndrome de Tourette y el TDAH aparecen con mucha más frecuencia en los varones, incluso después de tener en cuenta posibles sesgos diagnósticos. Una posible explicación es que los niños, que suelen tener un solo cromosoma X, no pueden compensar una copia alterada de un gen del cromosoma X del mismo modo que las niñas, que tienen dos cromosomas X.
Sin embargo, los intentos anteriores de hallar variantes genéticas en el cromosoma X asociadas al autismo, el síndrome de Tourette y el TDAH en casos idiopáticos -en los que no existe una causa genética conocida- resultaron infructuosos, quizá en parte porque esos esfuerzos no analizaron a suficientes personas para detectar tales variantes.
Willsey y sus colegas analizaron los exomas -las regiones del genoma que codifican proteínas- de 65 familias que tienen un hijo autista y al menos dos no autistas, todos nacidos de padres no autistas, y que forman parte de la Simons Simplex Collection (SSC). (La SSC está financiada por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Descubrieron que las mujeres no autistas del estudio transmitían sistemáticamente cuatro regiones cromosómicas X -que albergan 149 genes- a sus hijos autistas, pero no a los no autistas. Este patrón hereditario puede reflejar el modo en que el ADN de los cromosomas X de una mujer puede mezclarse o "recombinarse" durante la creación de los óvulos.
Los cuatro sitios eran un 60% más ricos en variantes raras y dañinas en los hijos autistas que en sus hermanos no autistas. Además, los niños autistas poseían aproximadamente el doble de variantes raras y dañinas que afectaban a genes que se encuentran entre la mitad de los que más se expresan en el cerebro. En un análisis de seguimiento de 11.391 niños autistas y sus 1.549 hermanos no afectados que participan en SPARK, otra iniciativa respaldada por la Fundación Simons, se obtuvieron resultados similares.
Cuando los investigadores analizaron los datos del exoma de 570 niños y hombres con síndrome de Tourette y 332 niños y hombres con TDAH, descubrieron efectos aún más fuertes que los observados en personas con autismo. Los afectados por el síndrome de Tourette tenían 2,1 veces más probabilidades de presentar variantes dañinas raras en sus cromosomas X que los controles, mientras que los afectados por el TDAH tenían 2,5 veces más probabilidades. Los científicos detallaron sus hallazgos el mes pasado en un artículo publicado en Nature Communications.
Un análisis posterior de otros 13.052 niños y hombres autistas y 2.295 controles no autistas de los conjuntos de datos combinados SSC y SPARK puso de manifiesto la nueva asociación entre autismo y MAGEC3. Este gen pertenece a la familia del antígeno del melanoma (MAGE), que se asocia a una amplia gama de afecciones, incluidas las del neurodesarrollo.
"Han podido identificar un gen de riesgo de autismo que hasta ahora no se había detectado", afirma Aaron Besterman, profesor clínico adjunto de Psiquiatría de la Universidad de California en San Diego, que no participó en este estudio. "A medida que se descubra más, podría arrojar algo de luz sobre el mecanismo de la vulnerabilidad genética masculina a los trastornos del neurodesarrollo y, en concreto, sobre el riesgo de solapamiento de estos trastornos, que suelen darse juntos en los pacientes, especialmente en los varones."
Las investigaciones sobre las tasas aparentemente más elevadas de trastornos del neurodesarrollo en los niños suelen centrarse en el "efecto protector femenino", afirma Besterman. Esta teoría sugiere que las niñas son intrínsecamente más resistentes a los factores que predisponen a alguien al autismo. "Se ha hecho mucho menos hincapié en la vulnerabilidad genética masculina, así que es agradable ver nuevos trabajos sobre este tema", afirma.
Según estudios anteriores, las mutaciones espontáneas o "de novo" en cromosomas no sexuales están relacionadas con una disminución del cociente intelectual no verbal. Sin embargo, los investigadores no observaron una relación similar con variantes raras y dañinas en el cromosoma X de los niños autistas. En cambio, los niños autistas con un CI no verbal superior a la media pueden tener un 40 por ciento más de estas variantes que los controles.
En total, el equipo calcula que alrededor del 20, 24 y 28 por ciento de las variantes dañinas raras del cromosoma X pueden estar relacionadas con el autismo, el TDAH o el síndrome de Tourette, respectivamente. Sin embargo, estas variantes contribuyeron al riesgo en sólo el 2 ó 3 por ciento de los casos de las tres afecciones.
"Este trabajo no sugiere en absoluto que las madres en general sean responsables de los diagnósticos de sus hijos", afirma Willsey.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/DGQN8318