Las neuronas precoces pueden impedir el crecimiento del cerebro en una forma rara de autismo

Maduración temprana: En comparación con las neuronas de los ratones de tipo salvaje (izquierda), las de los ratones con una mutación del gen MYT1L (derecha) maduran antes de poder proliferar, lo que da lugar a un cerebro más pequeño que la media. / Cortesía de Jiayang Chen, Mary Lambo, Dora Tabachnick / Washington University St.

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 05/10/2021

Fotografía: Cortesía de Jiayang Chen, Mary Lambo, Dora Tabachnick / Washington University St.

Los ratones con una copia mutada de MYT1L, un gen candidato al autismo, tienen cerebros más pequeños y rasgos físicos y conductuales como en personas con mutaciones similares

Los ratones con una copia mutada de MYT1L, uno de los principales genes candidatos al autismo, tienen cerebros inusualmente pequeños y muchos otros rasgos físicos y de comportamiento que reflejan los observados en personas con mutaciones similares, según un estudio publicado hoy en Neuron.

Los ratones representan el primer modelo del síndrome MYT1L, una rara afección genética caracterizada por el autismo, la discapacidad intelectual, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), la obesidad y la microcefalia, es decir, una cabeza más pequeña que la media.

"Generar una línea de ratones es siempre una apuesta", afirma el investigador principal, Joseph Dougherty, profesor asociado de genética y psiquiatría de la Universidad de Washington en San Luis (Misuri). Louis, Missouri. "Los astros se alinearon realmente para nosotros".

MYT1L codifica un factor de transcripción, un tipo de proteína que influye en la expresión de los genes. Pero pocos estudios han explorado cómo las mutaciones en el gen conducen a los rasgos observados en las personas, en parte porque es probable que haya menos de 100 casos en todo el mundo.

Dougherty y sus colegas utilizaron CRISPR para diseñar ratones con una mutación en MYT1L que se asemeja a la identificada en una persona autista. Los ratones tienen neuronas que maduran antes de lo esperado, lo que podría ayudar a explicar los rasgos observados en las personas.

Al ser el primer modelo de ratón con mutaciones en MYT1L, "este es un trabajo que marca un hito, y es ciertamente prometedor para la exploración científica fundamental y como modelo preclínico", dice Charis Eng, presidenta del Instituto de Medicina Genómica de la Clínica Cleveland de Ohio, que no participó en el trabajo.

Similitudes físicas:

Los exámenes físicos de los ratones MYT1L sugirieron al equipo desde el principio que iban por buen camino. Al igual que la mayoría de las personas con la mutación, los ratones tienen sobrepeso y, al igual que algunas personas con la mutación, tienen dedos atípicamente curvados. Los ensayos de comportamiento revelaron otras similitudes.

Los ratones también son hiperactivos, dice Jiayang Chen, estudiante de doctorado del laboratorio de Dougherty que trabajó en el estudio. "Se trata de un fenotipo muy robusto que vimos en diferentes generaciones y en diferentes ensayos de comportamiento".

Múltiples pruebas sugieren que los ratones MYT1L son menos sociables que los de tipo salvaje: Muestran un grado limitado de interés por otros ratones y pasan menos tiempo investigándolos que los controles. En una de las pruebas, un ratón tenía que pulsar un botón con su nariz para abrir una ventana en la cámara de otro ratón para tener una breve oportunidad de interacción. Los ratones MYT1L -y especialmente los machos- pulsaron el botón pero tendieron a no acercarse a la ventana cuando ésta se abrió.

Los modelos animales no permiten hacer comparaciones uno a uno con las personas, dice Dougherty. Por ejemplo, mientras que las personas autistas pueden no establecer un contacto visual frecuente con otras personas, los modelos de ratón de la enfermedad pueden olfatearse menos a menudo o con menos entusiasmo de lo habitual.

Pero dado que los ratones son tan diferentes de las personas, es "alentador que este modelo recapitule gran parte del fenotipo humano", afirma Eng.

El objetivo del estudio de los ratones MYT1L es identificar qué funciones cerebrales se alteran cuando MYT1L está mutado, y luego estudiar esos circuitos en las personas.

Los nuevos resultados abren la puerta a la investigación de terapias que podrían aliviar algunos de estos rasgos en personas con el síndrome MYT1L, dice Dougherty. "Si se tiene un buen modelo, se puede trabajar para revertir lo que se ve".

Neuronas precoces:

Los escáneres cerebrales mostraron que los ratones con MYT1L tienen un volumen cerebral general reducido y materia blanca, los haces de fibras nerviosas envueltas en mielina que conectan las neuronas de diferentes regiones del cerebro.

La mutación aumenta la expresión de los genes que intervienen en el crecimiento del cerebro, pero amortigua la de los genes que fomentan la división de las neuronas y la producción de más células cerebrales, según las comparaciones de los datos de secuenciación de ARN de cerebros de ratones embrionarios y adultos. Muchos de estos genes desregulados están relacionados con el autismo y la discapacidad intelectual.

En lugar de dividirse y multiplicarse, lo que hace que el cerebro crezca, las células cerebrales de los ratones tienden a madurar demasiado pronto y a diferenciarse en su forma definitiva antes de tiempo, según revelaron las tinciones celulares de muestras de cerebro de ratones embrionarios. El resultado es la microcefalia.

Sin embargo, no está totalmente claro qué poblaciones de neuronas faltan en los cerebros más pequeños, dice Brady Maher, investigador principal del Instituto Lieber para el Desarrollo del Cerebro en Baltimore, Maryland, que no participó en el estudio. "Podría ser que falten todos los tipos de neuronas en general, pero también podría ser que falte un tipo específico de neuronas".

Cabe destacar que los genes con expresión alterada en los ratones MYT1L se solapan con los que están alterados en otros modelos de ratón de autismo. Por ejemplo, algunas mutaciones en CHD8, que regula otros genes relacionados con el autismo, provocan macrocefalia o una cabeza más grande que la media.

"Encontramos un solapamiento muy significativo entre ambos", afirma Chen. Los genes del crecimiento cerebral que el CHD8 activa están desactivados en los ratones MYT1L, y viceversa.