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Contribuyentes no codificantes: Nuevas pruebas relacionan el autismo con tres mutaciones espontáneas en una parte del genoma que regula el gen EBF3.
POR LAUREN SCHENKMAN
Fuente: Spectrum | 02/08/2021
Fotografía: Autism Spectrum
Las mutaciones espontáneas en las regiones "no codificantes" del genoma están relacionadas con el autismo, según un nuevo estudio.
Las mutaciones espontáneas en las regiones "no codificantes" del genoma están relacionadas con el autismo, según un nuevo estudio. El trabajo apoya firmemente la idea de que las raíces genéticas del autismo se encuentran no sólo en los genes codificadores de proteínas, sino también en el ADN no genético.
"Se trata de una prueba sustancial de que estas mutaciones no codificantes pueden tener un fuerte impacto fenotípico", afirma Alex Nord, profesor asociado de psiquiatría de la Universidad de California en Davis, que no participó en el nuevo trabajo.
Los investigadores se han centrado durante mucho tiempo en las mutaciones relacionadas con el autismo en los genes, que codifican proteínas y constituyen sólo el 2 por ciento del genoma. El otro 98% del genoma es "no codificante": No contiene instrucciones para las proteínas, sino que influye en cuándo, dónde y cuánto se expresan los genes.
Los estudios basados en estadísticas han sugerido que la región no codificante del genoma contiene variantes genéticas que contribuyen al autismo, pero el nuevo trabajo puede ser el primero en identificar tres de esas mutaciones, dice Tychele Turner, profesora adjunta de genética de la Universidad de Washington en San Luis, que dirigió el nuevo trabajo.
Louis, que dirigió el nuevo trabajo. "Me pareció genial que pudiéramos empezar a entrar en el espacio de las variaciones no codificantes", dice Turner. "Quizá dentro de tres o cuatro años tengamos una lista bastante interesante [de variantes no codificantes adicionales]".
Territorio inexplorado
Turner y su equipo buscaron en una base de datos de 544 segmentos no codificantes del genoma que han demostrado estar activos en el cerebro de embriones de ratón. Estos segmentos, denominados potenciadores, aumentan la transcripción de los genes.
A continuación, buscaron en las secuencias del genoma completo de 2.671 familias con un hijo autista en la base de datos de la Colección Simons Simplex para ver cuáles de estos potenciadores contenían variantes de novo. (La Simons Simplex Collection está financiada por la Simons Foundation, la organización matriz de Spectrum).
Un potenciador en particular, conocido como hs737, mostró un número significativamente mayor de mutaciones de novo tanto en una cohorte de descubrimiento de 516 familias como en una cohorte de replicación de 2.155 familias. Cabe destacar que estas mutaciones de novo en hs737 aparecieron en tres personas con autismo sin otras variantes conocidas relacionadas con el autismo.
En experimentos con líneas celulares neuronales, las tres mutaciones de novo hicieron que el potenciador redujera, y no aumentara, la expresión génica, según los investigadores. Los mapas existentes de las interacciones del genoma en células cerebrales de ratones y humanos mostraron que el h737 regula un gen llamado EBF3. El equipo presentó los resultados preliminares en la Conferencia de la Sociedad Americana de Genética Humana de 2020 y los publicó el 13 de julio en Human Genomics.
Para sorpresa de los investigadores, el EBF3 es un gen bien estudiado. Las mutaciones en el EBF3 causan una condición llamada síndrome de hipotonía, ataxia y retraso en el desarrollo (HADDS), caracterizada por un bajo tono muscular y problemas motores. El equipo descubrió que los autistas con mutaciones en el hs737 también tenían problemas motores o bajo tono muscular. Esto puede deberse a que, aunque el EBF3 se expresa ampliamente en todo el cuerpo, el hs737 sólo está activo en el cerebro mientras el embrión se está desarrollando, dice Turner. Así que las mutaciones en el potenciador podrían dar lugar a rasgos similares pero menos graves que las mutaciones en el propio gen.
"Esto es realmente interesante", dice Turner. "Está empezando a desentrañar... por qué algunas personas pueden tener estos grandes síndromes, pero si sólo afectas a un regulador específico del tejido de ese gen, [el efecto] podría no ser tan grave, pero seguirá siendo importante".
Sólo el principio
La importancia estadística del vínculo del hs737 con el autismo es marginal, pero el trabajo de seguimiento realizado por Turner y sus colegas para establecer el vínculo "es para mí muy convincente", dice Dan Arking, profesor de medicina genética de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, que no participó en el trabajo.
El trabajo proporciona "un buen modelo" de cómo vincular una mutación no codificante con un fenotipo, dice. "Captaron muchas piezas, armaron el rompecabezas e hicieron un buen trabajo con él".
Aunque sólo un potenciador alcanzó el nivel de significación nominal en este estudio, con el tiempo es muy posible que más potenciadores se relacionen con el autismo, dicen tanto los investigadores como otros científicos.
Es como si "al principio buscáramos peces en un estanque y luego nos trasladáramos a un lago gigante", dice Nord. Eso significa que se necesitan más muestras para establecer la importancia, pero "esto es lo primero, no lo único".
El laboratorio de Turner está trabajando en el desarrollo de una cepa de ratones que carece del potenciador hs737, con el fin de comprender mejor cómo las mutaciones en ese tramo de ADN no codificante afectan al comportamiento.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/VCFT1127
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