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Solvin Zankl / NPL / Minden Pictures
POR CHARLES Q. CHOI
Fuente: Spectrum | 13/04/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Los experimentos con moscas de la fruta han permitido evaluar el impacto biológico de docenas de mutaciones genéticas raras encontradas en personas autistas
Los experimentos con moscas de la fruta han permitido a los investigadores evaluar el impacto biológico de docenas de mutaciones genéticas raras encontradas en personas autistas, según un nuevo estudio.
"Estamos utilizando moscas de la fruta como 'tubos de ensayo vivos' para estudiar qué variantes genéticas identificadas en pacientes con trastornos del espectro autista tienen consecuencias funcionales", dice el co-investigador Shinya Yamamoto, profesor adjunto de genética molecular y humana en la Facultad de Medicina Baylor e investigador del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Hospital Infantil de Texas en Houston, Texas.
El trabajo se centró en un tipo de alteración genética que se produce con más frecuencia en las personas autistas que en las no autistas y que es especialmente difícil de entender para los científicos: las mutaciones de sentido erróneo, en las que el intercambio de una sola letra del ADN altera un aminoácido en una proteína.
Mientras que algunas anomalías genéticas relacionadas con el autismo claramente modifican en gran medida el funcionamiento de los genes y sus proteínas resultantes, las mutaciones sin sentido "son más como errores ortográficos que no están tan claros si son importantes o no", dice el co-investigador principal Michael Wangler, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor y un investigador del Texas Children's. "Estos cambios de sentido erróneo podrían ser ruido, o podrían ser importantes para el trastorno del espectro autista".
Comprender las funciones que desempeñan las variantes genéticas de significado desconocido "es uno de los mayores problemas de la genómica médica y un reto diario para nuestros colegas clínicos", dice Annette Schenck, presidenta y profesora de genómica traslacional de los trastornos del neurodesarrollo en el Centro Médico de la Universidad de Radboud en Nijmegen, Países Bajos, que no participó en este trabajo. El nuevo estudio "da en el clavo, abordando este problema a una escala impresionante", afirma.
Los científicos diseñaron 79 variantes relacionadas con el autismo -la mayoría de las cuales son variantes sin sentido- en los genes equivalentes de las moscas de la fruta, o Drosophila. Las variantes procedían de la Colección Simons Simplex, un repositorio de datos genéticos de familias con un hijo autista. (El conjunto de datos está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Los investigadores descubrieron que 30 de estos cambios tenían consecuencias significativas para las moscas, como una reducción de los comportamientos de cortejo; mayor o menor cantidad de acicalamiento; ojos más pequeños; y alas más pequeñas, arrugadas, dentadas, con ampollas o ausentes.
"La mosca es una herramienta excelente para entender los genes", dice Wangler. "Podemos utilizar tejidos como el ala o el ojo para encontrar cómo funcionan los mecanismos genéticos y, a continuación, ver cómo esos mecanismos podrían estar actuando en el trastorno del espectro autista".
Utilizando el programa informático de búsqueda de parejas GeneMatcher y examinando las bases de datos de genética humana y los datos de secuenciación del genoma clínico, los investigadores encontraron otras 13 personas no emparentadas, con y sin rasgos de autismo, que son portadoras de variantes raras en uno de los genes vinculados a los efectos perturbadores en la mosca de la fruta: GLRA2, que ayuda a controlar el mensajero químico glicina en el cerebro. Estas personas presentan un espectro de trastornos del neurodesarrollo, como autismo, epilepsia, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, microcefalia (cabeza pequeña) y nistagmo (movimiento involuntario de los ojos).
Los investigadores descubrieron que una mutación observada en una de las personas probablemente impedía el funcionamiento de GLRA2 en las moscas de la fruta y podía haber reducido la comunicación entre las neuronas. La mutación de otra persona provocó la formación de nódulos oscuros en el cuerpo de los insectos, posiblemente el resultado de una reacción inmunitaria, y puede haber aumentado la comunicación entre las neuronas.
De las 30 mutaciones que tuvieron efectos perturbadores en las moscas de la fruta, los modelos informáticos predijeron previamente que 4 no resultarían perjudiciales y que 9 sólo tendrían efectos moderados, lo que demuestra "la importancia de realizar experimentos en el banco para estudiar la consecuencia funcional de las variantes con sentido erróneo", afirma Yamamoto. "Esperamos que algunos de nuestros datos puedan ser utilizados por los investigadores que están desarrollando estas herramientas bioinformáticas para poder mejorar su rendimiento".
Los científicos detallaron sus hallazgos el 15 de marzo en la revista Cell Reports.
Un hallazgo interesante "fue la imprevisibilidad de algunos de sus resultados", dice Lawrence Reiter, profesor de neurología del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee en Memphis, que no participó en esta investigación. Por ejemplo, algunas variantes provocaron una pérdida de función de sus genes en el ojo, pero una ganancia de función de esos genes en el ala, señala. En otras palabras, no todas las variantes genéticas "actúan necesariamente igual en todos los tipos de tejidos".
Los científicos advirtieron que, aunque estas 30 mutaciones tuvieron fuertes consecuencias en las moscas de la fruta, "no pretendemos afirmar que todas estas 30 variantes causen el trastorno del espectro autista", afirma Yamamoto. Investigaciones anteriores estimaron que el 13 por ciento de las variantes de sentido erróneo espontáneas, o "de novo", identificadas en personas autistas en la Colección Simons Simplex contribuyen a un diagnóstico de autismo. "Demostramos que GLRA2 es uno de esos genes prometedores, basándonos en la búsqueda de coincidencias y en estudios funcionales adicionales, pero se requiere trabajo adicional para validar los otros genes y variantes candidatos de nuestro estudio".
La estrategia podría ayudar a los investigadores a investigar otras mutaciones humanas de importancia desconocida, afirma Reiter. "Apenas han arañado la superficie de lo que es posible, incluso para la Colección Simons Simplex", añade, ya que sólo se ha centrado en alrededor del 11 por ciento de las contrapartes de la mosca a las mutaciones de novo en esa base de datos. "Este proceso, aunque todavía se está agilizando, podría utilizarse para cualquier gran colección de variantes humanas sospechosas de causar enfermedades genéticas".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/EDJW6706
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