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Ilustración de Gizem Vural
POR LAURA DATTARO
Fuente: Spectrum | 12/07/2022
Fotografía: Gizem Vural
A Ryan Doan le molestaba que la investigación genética del autismo no ha progresado para proporcionar información genética que informe sobre posibles tratamientos
Como la mayoría de los genetistas, Ryan Doan aprendió en la escuela que la gran mayoría del genoma es inútil, el llamado "ADN basura" que no codifica para las proteínas. Pero en 2014, mientras realizaba una investigación postdoctoral, Doan empezó a replantearse esa creencia. Le molestaba el hecho de que la investigación genética del autismo, que se ha centrado en gran medida en el genoma codificante, no ha hecho el progreso que muchos esperaban, especialmente para proporcionar a los autistas información genética que informe sobre posibles tratamientos.
"No estamos encontrando tanto como hubiéramos pensado", dice Doan, profesor adjunto de pediatría del Hospital Infantil de Boston, en Massachusetts. "El siguiente mejor lugar es tratar de ramificarse en las regiones no codificantes".
Ahora, la investigación de Doan sobre el autismo se centra principalmente en el 99 por ciento del genoma, en gran medida inexplorado, que se encuentra más allá del exoma codificador de proteínas. Según su trabajo inédito, al menos el 3 por ciento de los autistas tienen mutaciones no codificantes que contribuyen a su condición.
Con la ayuda de las nuevas bases de datos y el abaratamiento de la secuenciación del genoma completo, muchos investigadores de la genética del autismo están, como Doan, dando pasos tentativos en el amplio espacio no codificante. Los resultados obtenidos hasta ahora son dispares y los retos siguen siendo importantes. La secuenciación del genoma completo sigue costando dos o tres veces más que la secuenciación del exoma, lo que limita el tamaño de la muestra, y es probable que los efectos de las mutaciones no codificantes sean más sutiles que los de sus homólogas codificantes, dicen Doan y otros científicos. Pero muchos dicen que esperan que el análisis del ADN no codificante desvele las causas genéticas del autismo en más personas y revele nuevos detalles sobre la biología de la enfermedad.
"El futuro parece prometedor, pero el espacio no codificante será difícil durante bastante tiempo", dice Ivan Iossifov, profesor asociado de genética en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. Por ahora, todo el mundo se limita a dar pasos de bebé, dice, "pasos de bebé muy caros".
Los investigadores no tenían forma de navegar por los 3.000 millones de pares de bases del genoma no codificante hasta el lanzamiento de la Enciclopedia de Elementos de ADN (ENCODE) en 2003. Poco más de una década después, su filial, psychENCODE, empezó a cartografiar los elementos reguladores de los genes dentro de ese vasto espacio inexplorado en el cerebro humano y otros tejidos, un trabajo que sigue en marcha.
Esos mapas permitieron a los investigadores empezar a diseñar estrategias específicas para explorar los vínculos, si los hay, entre las mutaciones no codificantes y el autismo. Podría ser tentador buscar en todo el espacio no codificante para asegurarse de que no se pierden las mutaciones importantes relacionadas con el autismo, sobre todo teniendo en cuenta lo poco que se sabe del ADN. Pero empezar por tramos de ADN con funciones conocidas, como los promotores y potenciadores que ayudan a regular la expresión de un gen, aumenta la probabilidad de que cualquier mutación descubierta sea significativa.
"Algunos son muy agnósticos en cuanto a la localización", dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pensilvania. "Y otros se fijan en alguna estrella de alguna galaxia en algún lugar".
Los promotores -el objetivo del estudio de Doan- se sitúan junto a los genes que regulan. Los potenciadores, que pueden estar más lejos, llevan más mutaciones en los autistas que en sus hermanos no autistas, según un análisis de 2021. En las personas autistas, los genes relacionados con el autismo también tienden a tener una sobreabundancia de transposones -secciones de ADN no codificante que pueden "saltar" aleatoriamente por el genoma y alterar otros genes-, según otro estudio.
Iossifov está estudiando otra fuente de ADN no codificante: tramos situados dentro de los genes llamados intrones. Alrededor del 6 por ciento de los autistas tienen una mutación en los intrones que probablemente contribuye a su condición, según su análisis de 2021 de estas secciones en casi 2.000 niños autistas y sus hermanos no autistas. Para reforzar el hallazgo, su equipo está estudiando los niveles de expresión de los genes, razonando que si un gen con una mutación en el intrón tiene una expresión atípica en los autistas, es probable que esa mutación esté implicada en la enfermedad.
Los primeros resultados parecen "prometedores", afirma Iossifov. "Las anomalías de expresión en un gen son lo suficientemente raras como para que puedan utilizarse como este filtro tan útil para señalar las mutaciones no codificantes de novo que podrían contribuir".
Para los investigadores que están explorando todo el espacio no codificante, el aprendizaje automático está demostrando ser una herramienta útil. Un análisis de 2018 de genomas completos de casi 2.000 familias con un niño autista y otro no autista, por ejemplo, inicialmente no reveló mutaciones no codificantes relevantes en comparación con los controles. Pero el uso de una herramienta de aprendizaje automático que identifica múltiples tipos de variantes no codificantes reveló un exceso de mutaciones en regiones promotoras entre los participantes autistas.
Del mismo modo, sólo una red neuronal entrenada con datos de genómica funcional pudo detectar diferencias entre los niños autistas y sus hermanos no autistas en unas 200.000 variantes no codificantes en otro estudio de 2021. Se produjeron más mutaciones no codificantes cerca de los genes relacionados con el autismo en los niños con autismo que en los que no lo padecían. En general, sin embargo, las mutaciones no codificantes se produjeron igualmente cerca del gen más cercano tanto en los autistas como en los no autistas, "lo que pone de manifiesto el reto de identificar estas mutaciones causales", escribieron los investigadores.
Las mutaciones no codificantes y codificantes pueden contribuir al autismo en proporciones similares: se encuentran en alrededor del 4,3 y el 5,4 por ciento de los niños autistas, respectivamente, según un análisis de 2019 que utilizó el aprendizaje automático para estimar la probabilidad de que una mutación individual contribuya a la condición.
Sin embargo, una tercera estrategia consiste en examinar todo el espacio no codificante, pero limitando el análisis a una cohorte que es más probable que tenga mutaciones raras. En un estudio realizado en febrero sobre 22 familias con altas tasas de matrimonios interfamiliares, por ejemplo, se encontraron variantes probablemente causantes de la enfermedad en los promotores y potenciadores de cinco genes relacionados con el autismo. El equipo está utilizando ahora CRISPR para estudiar las funciones de las variantes en las células, además de repetir el trabajo en una nueva cohorte de niños africanos con autismo.
"Con el tiempo, toda esta información en conjunto podrá informarnos sobre los mecanismos moleculares que subyacen al autismo", afirma la investigadora principal, Maria Chahrour, profesora adjunta de genética y neurociencia en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas.
Incluso cuando una mutación no codificante contribuye al autismo, su efecto individual es pequeño, según sugieren los resultados obtenidos hasta ahora. Esto significa que las mutaciones no codificantes probablemente no actúan por sí solas para causar el autismo, afirma Girirajan. Más bien, es posible que varias actúen juntas o en tándem con una mutación codificante.
El modo en que las mutaciones no codificantes afectan al genoma también puede ser mucho más sutil y difícil de determinar que el de las mutaciones codificantes. Una determinada mutación puede ser importante sólo en un tipo de célula o en un punto específico del desarrollo, por ejemplo. Analizar este tipo de complejidad, aunque sea un enorme desafío, podría ayudar a explicar la heterogeneidad del autismo, afirma Girirajan. Los subtipos de autismo podrían reflejar no sólo las mutaciones de un gen específico, sino también cómo varía la expresión de un gen a lo largo del tiempo.
"Es muy complejo. Vivimos en una tierra ingenua en la que todo son genes", dice Girirajan. "En lo que no estamos pensando es en la regulación de los genes en las diferentes etapas del desarrollo y los tejidos. Dios mío".
Para avanzar, dicen Girirajan y otros, el campo necesita construir bases de datos del genoma completo a lo grande: En la actualidad, los investigadores del autismo tienen acceso a los exomas de unos 50.000 autistas, e incluso eso apenas ha sido suficiente para encontrar resultados en el espacio de codificación, mucho más sencillo, dice Doan.
Para el espacio no codificante, "se reducen las muestras 5 veces, pero la complejidad se multiplica por 50", dice. "Tienes un enorme problema de potencia y eso es algo con lo que tenemos que lidiar durante un tiempo".
Los genetistas también necesitan perfeccionar los mapas que los investigadores del autismo utilizan para encontrar su camino. El proyecto ENCODE, por ejemplo, está trabajando para publicar datos sobre los periodos de tiempo y los tipos de células en los que los promotores, potenciadores y otros elementos reguladores influyen en los genes.
Sin embargo, los resultados de otros campos son alentadores: Otras afecciones neuropsiquiátricas están ahora vinculadas a muchas mutaciones en la región no codificante. De las 22 regiones implicadas en la esquizofrenia en un amplio estudio, por ejemplo, 13 se encuentran en regiones no codificantes dentro de los genes o entre ellos.
"En el autismo, esto todavía va por detrás", dice Iossifov, pero añade que es sólo cuestión de tiempo que surjan hallazgos similares. "No hay duda".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WHLV1876
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