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Localización, localización: Los receptores de glutamato en un modelo de rata del síndrome X frágil se solapan con los marcadores presinápticos en las sinapsis de la amígdala (arriba) pero no en el hipocampo (abajo).
POR ANGIE VOYLES ASKHAM
Fuente: Spectrum | 10/11/2021
Fotografía: Autism Spectrum
Según un nuevo estudio, el aumento de la actividad de ciertos receptores de la amígdala revierte algunos rasgos del síndrome del cromosoma X frágil en un modelo de rata.
Según un nuevo estudio, el aumento de la actividad de ciertos receptores de la amígdala revierte algunos rasgos del síndrome del cromosoma X frágil en un modelo de rata.
El hallazgo contradice la idea predominante de que la señalización hiperactiva a través de estos receptores subyace a los rasgos del síndrome, y ofrece nuevas pistas sobre por qué los posibles fármacos para el síndrome X frágil han fracasado en los ensayos clínicos.
"Es un artículo realmente importante", dice Randi Hagerman, director médico del Instituto MIND de la Universidad de California, Davis, que no participó en el trabajo. "Creo que tenemos que trasladar este tipo de hallazgos de la investigación lo antes posible a los ensayos clínicos en humanos".
El síndrome del cromosoma X frágil es la forma más común de discapacidad intelectual hereditaria y suele ir acompañado de ansiedad, convulsiones y autismo. Suele tener su origen en mutaciones que silencian un gen llamado FMR1, dificultando la producción de la proteína que codifica, la FMRP.
Según una teoría que se mantiene desde hace tiempo, la escasez de FMRP sobreactiva un receptor llamado mGluR5, que a su vez perjudica la capacidad de las neuronas para ajustar la fuerza de sus conexiones sinápticas. La idea se basa en gran medida en los resultados obtenidos en ratones modelo: En comparación con los controles, sus enlaces sinápticos se debilitan más fácilmente entre las células que se disparan de forma desincronizada en el hipocampo, una zona del cerebro importante para el aprendizaje y la memoria. Los fármacos que bloquean el mGluR5 parecían normalizar el debilitamiento sináptico y revertir los rasgos en los ratones, pero esos resultados finalmente no se trasladaron a las personas.
"Una talla no sirve para todos", dice la investigadora principal del nuevo trabajo, Sumantra Chattarji, profesora titular de neurobiología del Centro Nacional de Ciencias Biológicas de Bangalore (India).
Efectos opuestos
Los fallos del ensayo tienen sentido, dice Chattarji, porque el mGluR5 no funciona de la misma manera en todo el cerebro. En la amígdala -un área que da forma al miedo y la ansiedad- el mGluR5 media en el fortalecimiento, en lugar del debilitamiento, de las sinapsis, según investigaciones anteriores. Los ratones con síndrome X frágil tienen niveles típicos de debilitamiento sináptico en la amígdala, según descubrieron Chattarji y sus colegas en 2010, pero tienen una capacidad reducida para reforzar las conexiones entre neuronas sincrónicas. Y el bloqueo de mGluR5 allí no revirtió el déficit.
"Esto me molestó", dice Chattarji. "Si la plasticidad es opuesta, entonces tenemos un problema" a la hora de tratarla.
Así que para el nuevo trabajo, Chattarji y sus colegas volvieron a examinar la plasticidad sináptica en la amígdala utilizando ratas que carecen de una copia de FMR1. Las ratas tienen una amígdala más grande que los ratones, lo que facilita los experimentos.
Entrenaron a las ratas para que asociaran un tono con una leve descarga eléctrica en el pie. A diferencia de las ratas de tipo salvaje, las ratas con X frágil no se paralizan por miedo al escuchar el mismo tono un día después, según el equipo, lo que sugiere que la memoria del miedo de los animales está deteriorada. Las ratas X frágiles también tenían una respuesta neuronal atípica al tono, según las señales eléctricas registradas en la amígdala de los animales.
La estimulación eléctrica de dos neuronas en estrecha sucesión reforzó las sinapsis en rodajas de tejido cerebral de la amígdala de las ratas de tipo salvaje, un tipo de plasticidad que también puede inducirse en el hipocampo de los ratones X frágiles, según investigaciones anteriores. Sin embargo, en las láminas de tejido de las amígdalas de las ratas X frágiles, la plasticidad falló, replicando los hallazgos en ratones del artículo de 2010.
La razón de las diferentes respuestas en la amígdala y el hipocampo no estaba inicialmente clara, dice Chattarji. Pero una pista fue que, en la amígdala, el mGluR5 se localiza principalmente en los extremos emisores de señales de las neuronas, mientras que en el hipocampo está presente sobre todo en los extremos receptores de señales, descubrieron los investigadores.
La activación del mGluR5 en cortes de tejido cerebral de la amígdala de ratas del modelo X frágil revirtió los déficits de plasticidad sináptica, según el nuevo estudio. Y la infusión de un fármaco activador de mGluR5 en la amígdala de ratas con X frágil restauró el recuerdo del miedo de los animales y dio lugar a respuestas neuronales típicas al tono. Los resultados se publicaron en octubre en Cell Reports.
Objetivos complejos
"Si es principalmente la amígdala la que funciona así, y no otras partes del cerebro, entonces [activar el mGluR5] podría no ser un tratamiento súper bueno", dice Elizabeth Berry-Kravis, profesora de pediatría y ciencias neurológicas del Centro Médico de la Universidad Rush de Chicago, Illinois, que no participó en el estudio. "Podría empeorar otras áreas".
Chattarji y sus colegas están explorando formas en las que podrían combinar diferentes tipos de fármacos -algunos bloqueadores de mGluR5, otros activadores o algunos que utilizan otros mecanismos- para dirigirse a múltiples áreas cerebrales a la vez.
Algunos investigadores, entre los que se encuentra Berry-Kravis, buscan en cambio mecanismos que se sitúen por debajo de mGluR5 y que puedan converger en las distintas áreas del cerebro.
Independientemente de que el nuevo trabajo apunte a nuevos tratamientos, pone de relieve la importancia de estudiar la disfunción de la amígdala en el síndrome X frágil y en el autismo en general, dice Eric Klann, director del Centro de Ciencias Neurales de la Universidad de Nueva York en esa ciudad. Klann no participó en el nuevo trabajo, pero fue coautor del estudio de 2010 con Chattarji.
"Me parece [la falta de investigación en este ámbito] sorprendente y decepcionante, dado que la amígdala es el centro emocional del cerebro", dice Klann, sobre todo porque las personas con síndrome X frágil y autismo suelen mostrar comportamientos emocionales atípicos.
En el futuro, Chattarji y sus colegas dicen que planean realizar análisis similares y comparar la función de la amígdala en otros modelos animales de autismo.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/PMZI2766
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