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Factor de forma: Una variante de la proteína SYNGAP1 es esencial para la función de las sinapsis excitatorias
POR ANGIE VOYLES ASKHAM
Fuente: Spectrum | 04/05/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Aumentar los niveles de una variante de la proteína SYNGAP1, relacionada con el autismo, puede mejorar la cognición de los ratones y protegerlos de las convulsiones
Según un nuevo estudio, aumentar los niveles de una variante de la proteína SYNGAP1, relacionada con el autismo, puede mejorar la cognición de los ratones y protegerlos de las convulsiones. Según el equipo, estos resultados podrían servir de base para el tratamiento de personas con mutaciones en el gen SYNGAP1, que suelen padecer epilepsia, discapacidad intelectual y autismo.
SYNGAP1 codifica una proteína que abunda en las sinapsis y se cree que ayuda al aprendizaje y la memoria. Sin embargo, no está claro cómo un solo gen puede tener un efecto tan grande en el desarrollo del cerebro, dice el investigador principal Gavin Rumbaugh, profesor de neurociencia de la UF Scripps Biomedical Research en Jupiter, Florida.
Una posibilidad es que SYNGAP1 cumpla múltiples funciones cerebrales a través de un fenómeno llamado splicing alternativo, en el que los segmentos de codificación se unen en diferentes patrones para producir varias versiones de una proteína. La pérdida del gen tendría entonces efectos combinados en la función cerebral, dice Rumbaugh, porque "no se está afectando sólo a un proceso lineal; en realidad se están afectando muchos procesos".
Según investigaciones anteriores, SYNGAP1 codifica múltiples variantes de la proteína, o isoformas. Pero el modo en que las variantes -alpha1, alpha2, beta y gamma- contribuyen a las diferentes funciones cognitivas y conductuales "ha sido bastante misterioso", dice Helen Bateup, profesora asociada de neurobiología en la Universidad de California, Berkeley, que no participó en el estudio.
El nuevo trabajo demuestra que la pérdida de las isoformas alfa de SYNGAP1 provoca dificultades cognitivas y un aumento de las convulsiones en los ratones deficientes en SYNGAP1, y que la sustitución de las variantes de la proteína puede mejorar esos rasgos.
"Hay mucho que hacer" y mucho que desentrañar, dice Bateup. Pero, añade, "es una prueba bastante convincente de que estas isoformas alfa son realmente importantes para las funciones sinápticas de SYNGAP1".
Rumbaugh y sus colegas comenzaron a "juguetear" con las variantes de la proteína SYNGAP1 por accidente, dice. Hace casi una década, diseñaron un modelo de ratón para que expresara una proteína roja fluorescente en el cerebro del animal allí donde se tradujera la proteína SYNGAP1, que pensaban utilizar para buscar pequeñas moléculas que moldearan la expresión de SYNGAP1.
"Resultó ser una mala herramienta de cribado", dice Rumbaugh. "Pero pensamos que era un buen modelo, porque medimos la proteína SYNGAP1 total, y estaba relativamente bien".
Sin embargo, los ratones modificados tenían algunos comportamientos inesperados: Los que llevaban una sola copia del gen mutado se comportaban peor que los ratones de tipo salvaje en las pruebas de cognición y memoria a largo plazo, y eran más propensos a las convulsiones, rasgos que reflejaban los de los ratones que tenían muy poca proteína SYNGAP1 de cualquier forma.
Resultó que la inserción del código genético de la etiqueta fluorescente interrumpió el extremo del gen que codifica la producción de las formas alfa1 y alfa2 de SYNGAP1. En ausencia de alfa1 y alfa2, Rumbaugh y sus colegas descubrieron que otras isoformas de SYNGAP1 están reguladas, por lo que los niveles generales de SYNGAP1 parecían normales en sus ratones modificados. Pero sin alfa1 y alfa2, los cerebros de los animales funcionaban de forma atípica.
Para comprender mejor las funciones de las distintas variantes de la proteína, el equipo creó otros dos modelos de ratón: uno con una mayor expresión de las isoformas alfa y una menor expresión de la isoforma beta, y otro con una isoforma alfa1 presente pero disfuncional: no puede unirse a las proteínas de andamiaje en la sinapsis.
Los ratones con exceso de SYNGAP1 alfa obtuvieron mejores resultados que los de tipo salvaje en una prueba de navegación espacial. También tuvieron menos convulsiones que los ratones de tipo salvaje después de que se les administrara un fármaco inductor de convulsiones. Y los ratones modificados para que tuvieran una escasez de SYNGAP1 en general, pero con niveles elevados de las isoformas alfa, experimentaron mejoras similares en la cognición y en la protección contra las convulsiones.
Por otra parte, los ratones con la isoforma alfa1 disfuncional eran más propensos a sufrir convulsiones y obtenían peores resultados en una prueba de navegación espacial que los ratones de tipo salvaje, lo que refuerza los efectos de esta isoforma. Los resultados se publicaron en eLife en abril.
Los tratamientos para las personas con mutaciones que causan deficiencias en la proteína SYNGAP1 se centran principalmente en aumentar los niveles de la proteína. Pero el nuevo trabajo pone de relieve que hacerlo de forma indiscriminada puede no ser eficaz, afirma Karun Singh, científico principal del Instituto de Investigación Krembil de la Red Universitaria de Salud de Toronto (Canadá), que no participó en el estudio.
"Los esfuerzos futuros para desarrollar tratamientos para los trastornos relacionados con el SYNGAP1, como la terapia génica para las personas que carecen de una copia del gen, deben garantizar que la expresión de la isoforma alfa1 se restablece realmente en el cerebro, utilizando medidas de cribado específicas en futuros ensayos clínicos", afirma Singh. "Sería importante medirlo en los pacientes durante y después del tratamiento para asegurar que se dirige a la isoforma correcta".
Además de estudiar las isoformas alfa como posibles objetivos para tratar a las personas con mutaciones en SYNGAP1, Rumbaugh y sus colegas también tienen previsto estudiar los efectos de las variantes en la cognición y el neurodesarrollo de forma más general.
"Si entendemos cómo [SYNGAP1] cablea el cerebro y mejora la cognición y la excitabilidad, eso puede descubrir mecanismos moleculares y celulares que podemos utilizar para ayudar a niños y adultos con convulsiones o deterioro cognitivo en general", dice Rumbaugh.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/FJEN5536
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