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Ilustración de Carlo Cadenas
POR ANNA GOSHUA
Fuente: Spectrum | 13/12/2021
Fotografía: Autism Spectrum
Los investigadores han identificado cientos de genes que pueden contribuir al autismo, pero estos genes no pueden explicar totalmente los rasgos de la enfermedad.
Los investigadores han identificado cientos de genes que pueden contribuir al autismo, pero estos genes no pueden explicar totalmente los rasgos de la enfermedad. Los estudios de la última década implican una capa adicional de complejidad "epigenética": unas etiquetas químicas llamadas grupos metilo que se colocan encima del código genético de una persona.
Las enzimas que están mutadas en algunas personas con autismo o enfermedades afines adhieren las etiquetas químicas al ADN. Y ese patrón de marcas de metilo en el genoma puede influir en qué genes están activos o inactivos en un momento dado.
Queda mucho por saber sobre este proceso, denominado metilación del ADN. Aquí describimos cómo y cuándo se produce la metilación y lo que los investigadores saben sobre su relación con el autismo.
¿Qué es la metilación?
La metilación es el proceso por el que unas enzimas llamadas metiltransferasas depositan grupos químicos metilo en el ADN. La presencia de estas etiquetas suele desactivar los genes cercanos. El conjunto completo de estas modificaciones del genoma a lo largo de la vida de una persona se conoce como metiloma.
La mayoría de las etiquetas de metilo se depositan en el nucleótido del ADN llamado citosina (C) siempre que se encuentre junto al nucleótido guanina (G). Esta metilación CpG comienza durante la gestación y puede cambiar a lo largo de la vida. Sin embargo, a veces también se añaden marcas a las citosinas seguidas de otros nucleótidos. Los altos niveles de metilación no CpG en el cerebro pueden ser críticos para el desarrollo de las neuronas.
Varios factores ambientales -incluida la exposición en el útero al humo del tabaco o al ácido fólico, el principal componente de las vitaminas prenatales- pueden influir en la metilación, afirma Janine LaSalle, profesora de microbiología e inmunología de la Universidad de California en Davis. Otros posibles factores son la exposición prenatal a contaminantes orgánicos y al alcohol, así como la obesidad, el asma y el estrés de la madre. El impacto de estas exposiciones en la metilación puede depender de su momento, y las que se producen en el primer trimestre parecen tener el efecto más significativo, dice LaSalle.
¿Los autistas tienen patrones de metilación diferentes?
Los estudios de cerebros postmortem sugieren que los autistas tienen patrones de metilación diferentes -no sólo en genes específicos sino en todo el genoma- que los no autistas. Estas diferencias están presentes desde el nacimiento, antes del diagnóstico. Por ejemplo, los autistas son más propensos a mostrar hipermetilación de genes como MECP2 y UBE3A; las mutaciones de pérdida de función en estos genes están fuertemente relacionadas con el autismo. Otros patrones relacionados con el autismo incluyen niveles más altos de marcas de metilación en genes implicados en la regulación del sistema inmunitario, las neuronas y la señalización sináptica.
Dado que el almacenamiento y la degradación del tejido cerebral después de la muerte pueden afectar a la metilación del ADN y que las muestras de cerebro postmortem son limitadas, otros investigadores han examinado los patrones de metilación en tejidos más fáciles de obtener, como la placenta y la sangre del cordón umbilical. Estos tejidos también tienen firmas de metilación únicas que reflejan las exposiciones ambientales durante el embarazo.
"La placenta es como una cápsula del tiempo de lo que el bebé estuvo expuesto en el útero", dice LaSalle. "Es casi como la datación por carbono".
Los estudios sobre la sangre del cordón umbilical y la placenta muestran cambios de metilación relacionados con el autismo cerca de los genes que regulan el desarrollo del cerebro y determinan el destino de diferentes tipos de células. Estos cambios epigenéticos podrían utilizarse como un panel de biomarcadores para ayudar al diagnóstico y la intervención tempranos, dicen los investigadores. Las marcas de metilación del ADN en el esperma podrían incluso ayudar a predecir las posibilidades de que un hombre tenga un hijo con autismo, según un pequeño estudio publicado en enero.
Otros investigadores han intentado integrar los datos de metilación con otros tipos de datos moleculares para comprender mejor la correlación de estas diferencias con los rasgos del autismo. En un estudio publicado el año pasado, los investigadores analizaron cuatro tipos de datos moleculares -niveles de ARN mensajero, que se convierte en proteínas; un pequeño tipo de ARN llamado microARN; grupos metilo; y grupos acetilo, un tipo de etiqueta química que se encuentra en las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN- recogidos de cerebros postmortem de personas autistas y controles. La mayoría de los cerebros autistas mostraban un subtipo "convergente", con diferencias en la expresión de los genes y los patrones de las etiquetas químicas.
¿Varían los patrones de metilación en los distintos tipos de tejidos?
Sí. Los distintos tejidos tienen funciones diferentes y, por tanto, diferencias en la expresión de los genes. En el caso del autismo, los patrones de metilación observados en la sangre o en la saliva no se correlacionan necesariamente con los observados en el cerebro, razón por la cual las marcas de metilación del ADN deben ser validadas en estudios de tejido cerebral.
¿Qué causa los cambios en la metilación del ADN en el autismo?
Los datos del exoma completo y la secuenciación del genoma de los autistas han identificado mutaciones en el ADN que codifica la "maquinaria de metilación", como los genes DNMT3A y MECP2. Estas mutaciones alteran la metilación por pérdida o ganancia de función en enzimas clave. También pueden intervenir factores ambientales.
¿Qué parte del metiloma han explorado los investigadores?
Aunque el metiloma tiene unos 28 millones de sitios CpG, la tecnología actual ha limitado los estudios a un examen de sólo un 2 o 3 por ciento de ellos. Estas técnicas también están sesgadas hacia las partes del genoma donde la metilación es probablemente la menos variable, dice LaSalle.
Un nuevo proyecto, codirigido por Karolina Aberg, profesora asociada de Farmacia en la Universidad de la Commonwealth de Virginia, en Richmond (Virginia), tiene previsto utilizar una tecnología de secuenciación denominada MBD-seq para explorar 28 millones de sitios en muestras de sangre y cerebro, el estudio más completo del metiloma hasta la fecha. Este estudio, que durará cinco años, podría ayudar a responder a las preguntas persistentes sobre cómo puede cambiar el metiloma a lo largo del tiempo, especialmente en las personas autistas frente a las no autistas, afirma Aberg.
Además de las limitaciones tecnológicas, ¿cuáles son otros retos del análisis de la metilación del ADN?
Los participantes en varios estudios de metilación del ADN pueden haber estado tomando medicamentos que podrían haber confundido los resultados. Además, como los patrones de metilación varían en los distintos tipos de tejidos, se necesitan más estudios para confirmar cómo son estas alteraciones y cómo afectan a la función. También es un reto separar las influencias individuales de los diversos factores ambientales.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/NQDP6592
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