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Desplazamiento cerebral: Las diferencias de expresión génica en el autismo son más pronunciadas en las áreas de Brodmann 17 y 7, hacia la parte posterior del cerebro./ Cortesía de Jolygon / iStock
POR NIKO MCCARTY
Fuente: Spectrum | 2/11/2022
Fotografía: Jolygon / iStock
Las diferencias de expresión genética relacionadas con el autismo aparecen en toda la corteza cerebral, pero son más pronunciadas en las partes sensoriales del cerebro
Las diferencias de expresión genética relacionadas con el autismo aparecen en toda la corteza cerebral, pero son más pronunciadas en las partes sensoriales del cerebro, como la corteza visual. Los resultados, procedentes de un amplio análisis de secuenciación de ARN, aparecen hoy en Nature.
"Existen diferencias bien conocidas entre la parte anterior y posterior del cerebro en cuanto a la configuración del córtex", afirma Michael Gandal, investigador del estudio y profesor asociado de Psiquiatría en la Universidad de Pensilvania (Filadelfia). Pero en el autismo, hay más genes desregulados "a medida que se avanza hacia la parte posterior del cerebro, y eso nos da algunas pistas sobre el origen, potencialmente evolutivo, de cuándo se producen estos cambios".
Según estudios anteriores, las regiones cerebrales dispares tienden a ser más homogéneas, a nivel molecular, en las personas autistas que en las no autistas. En otras palabras, las diferencias de expresión génica entre las regiones posterior y anterior, que suelen ser pronunciadas en las personas no autistas, están relativamente atenuadas en las que padecen autismo. Otros estudios han hallado otra "firma molecular" exclusiva del autismo: una disminución de la expresión de genes relacionados con las neuronas y la sinapsis y un aumento de la expresión de los relacionados con los astrocitos, la microglía y los procesos inmunitarios.
Pero estas firmas se basan en pequeñas muestras limitadas a áreas de asociación en los lóbulos temporal y frontal, que controlan funciones de orden superior como la cognición, el lenguaje y el comportamiento social.
El nuevo estudio confirma y amplía estos resultados anteriores. Su análisis de los datos de 11 regiones corticales distintas de los cuatro lóbulos -frontal, parietal, temporal y occipital- reveló que las diferencias de expresión génica en el autismo son más pronunciadas en dos áreas sensoriales situadas hacia la parte posterior del cerebro: el área 17 de Brodmann (BA17), que procesa la información visual, y el área 7 de Brodmann, que integra la información visual y motora.
"Fue sorprendente ver que estos genes [relacionados con el autismo] tenían expresión en toda la superficie cortical, y en particular enriquecida en la corteza visual primaria y las áreas sensoriales primarias, más que en las áreas de asociación", dice Arnold Kriegstein, profesor de neurología de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el trabajo. "Creo que la mayoría de la gente no sospecharía que estas regiones son las más vulnerables".
Gandal y sus colegas analizaron 725 muestras cerebrales postmortem de 49 autistas y 54 controles no autistas. Descubrieron que los cerebros de los autistas mostraban una desregulación en 4.223 genes y 9.474 isoformas génicas, es decir, ARNm de la misma parte del genoma que suelen tener secuencias de codificación de proteínas diferentes.
"El tamaño de la muestra [de este estudio] es mayor que el de sus predecesores, y por bastante, por lo que veo", afirma Jakob Grove, profesor asociado de biomedicina en la Universidad de Aarhus (Dinamarca), que no participó en el estudio. "Esto por sí solo les proporciona una potencia mucho mayor para detectar nuevas relaciones. Sus resultados nos permiten vislumbrar los mecanismos moleculares en juego".
Los genes desregulados tampoco están repartidos al azar por distintos procesos celulares. "Se encuentran en tipos celulares muy concretos" -en particular neuronas, oligodendrocitos y microglía- "y afectan a procesos biológicos muy específicos, por lo que representan programas coordinados", afirma Daniel Geschwind, investigador del estudio y distinguido profesor de neurología, psiquiatría y genética humana de la Universidad de California en Los Ángeles.
En todo el córtex, 13 módulos génicos -grupos de genes que muestran patrones de expresión similares- presentaban variaciones regionales; todos estos módulos seguían un gradiente anteroposterior, lo que significa que estaban más desregulados hacia la parte posterior del cerebro. En BA17, los genes desregulados incluyen SOX4 y SOX11, dos factores de transcripción que promueven la diferenciación neuronal, y SCN9A, que codifica un canal de sodio importante para la señalización celular.
Sólo en esta región, más de 3.200 genes se expresaban de forma diferencial en comparación con el tejido cerebral no autista. Un gen, llamado ETV4, codifica un factor de transcripción que ayuda a las dendritas a desarrollarse y conectarse con las neuronas. Los genes regulados por ETV4 también se redujeron en la región BA17 de las muestras de cerebro autista.
La esencia de la secuenciación del ARN es sencilla: Extraer ARN de un fragmento de tejido cerebral, convertirlo en ADN y secuenciarlo. Pero esto conlleva una gran advertencia: los investigadores no siempre pueden estar seguros de que los "genes desregulados" estén causados por cambios moleculares reales en el interior de las células y no reflejen diferencias en el número de tipos celulares.
Cuando Geschwind presentó el artículo, dice, uno de los revisores dijo que el trabajo no era destacable porque las diferencias de expresión génica "obviamente se deben todas a la composición celular".
Para refutar esa idea, el equipo de Geschwind secuenció el ARN de más de 250.000 células individuales tomadas de seis personas con autismo y seis sin él. Ese análisis demostró que los autistas tienen ligeramente más astrocitos y menos neuronas excitadoras, pero las diferencias en el número de tipos celulares no eran lo bastante drásticas como para explicar los hallazgos.
"Lo que este estudio se pregunta, a nivel unicelular, es si los cambios que observamos se deben sólo a cambios en la composición celular, o si realmente hay cambios en las vías moleculares y en la señalización que se produce dentro de las células", afirma Geschwind. "Es esto último. Podemos afirmarlo de forma muy concluyente".
Gandal y Geschwind ensayan ahora varias hipótesis para explicar sus resultados. Dado que los genes desregulados aparecen predominantemente en áreas cerebrales que reciben instrucciones del tálamo, que transmite información sensorial desde la periferia, "algunos de ellos podrían subyacer al tipo de hipersensibilidad sensorial que se observa en el autismo", afirma Geschwind.
Están ampliando sus análisis para incluir el tálamo. "Si nuestra hipótesis es correcta -que esto refleja la entrada sensorial en el córtex- entonces esperaríamos que el tálamo, que es la principal estación de retransmisión de información sensorial en el cerebro, mostrara un patrón similar" de genes desregulados, dice Gandal.
Pero hay mucho más que explorar fuera de estas regiones sensoriales. Partes no corticales del cerebro, como las regiones motoras del cerebelo y el tronco encefálico, también están implicadas en el autismo, afirma Kriegstein. "Sería realmente fascinante ampliar un estudio como éste para incluir todo el cerebro, porque es probable que allí también haya sorpresas".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/JJSQ6746
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