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Ilustración de Nan Cao
POR LAURA DATTARO
Fuente: Spectrum | 28/07/2021
Fotografía: Cortesía de Nan Cao
Recientemente los investigadores informaron de los resultados preliminares de un ensayo farmacológico piloto para el síndrome ADNP, una rara condición genética relacionada con el autismo.
A principios de este mes, los investigadores informaron de los resultados preliminares no publicados de un ensayo farmacológico piloto para el síndrome ADNP, una rara condición genética que suele ir acompañada de autismo.
Durante el ensayo, de casi un año de duración, 10 niños de entre 6 y 12 años con esta enfermedad recibieron una dosis baja de ketamina. El fármaco está aprobado para tratar la depresión y, en dosis más altas, se utiliza como sedante. Pero los estudios sugieren que también puede aumentar la expresión del gen ADNP, una copia del cual ha perdido parte o toda su función en estos niños, lo que altera su desarrollo neurológico temprano.
Los resultados del ensayo, dirigido por Alexander Kolevzon, profesor de psiquiatría y pediatría de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí de Nueva York, fueron prometedores, según informaron las familias de los participantes: Los niños mostraron mejoras en el comportamiento social, la atención, las sensibilidades sensoriales y otras áreas, y no sufrieron efectos secundarios graves.
Según los investigadores, es posible que la ketamina no resulte útil para estos niños a largo plazo, o entre cohortes más grandes en futuros ensayos. Pero para algunos, los resultados representan un paso crítico hacia la detección del síndrome ADNP en todos los recién nacidos, dice Sandra Sermone, fundadora de la ADNP Kids Research Foundation, que financió el ensayo. Sin ningún tipo de tratamiento que cambie el curso de la enfermedad, el cribado obligatorio es discutible. Pero "en el momento en que tengamos un fármaco que demuestre su eficacia", dice Sermone, madre de un adolescente con el síndrome ADNP, "explotamos por el cribado de los recién nacidos".
Sermone no es el único defensor de las condiciones raras que tiene en cuenta el cribado neonatal. A medida que el coste de las pruebas genéticas disminuye y los tratamientos se acercan a la clínica, tanto los padres como los investigadores hablan con más urgencia de la necesidad de identificar las condiciones genéticas vinculadas al autismo -incluidos los síndromes de Angelman, Rett, X frágil y DDX3X- en los recién nacidos.
Por ahora, el proceso para añadir una afección a la lista de cribado de los recién nacidos en Estados Unidos es largo y complicado. Una fundación que financia la investigación sobre el síndrome de Angelman apoya la Ley de Reautorización del Cribado de Recién Nacidos, presentada en enero, que aumentaría el presupuesto del programa de cribado de recién nacidos de Estados Unidos de 11,9 a 31 millones de dólares y estudiaría formas de acelerar el proceso, entre otras cosas.
Mientras tanto, algunos estados están poniendo a prueba sus propios programas de ampliación. Un proyecto de cribado opcional de Carolina del Norte está evaluando cientos de afecciones -algunas relacionadas con el autismo- para añadirlas a su lista en 2022. Y Nueva York ha creado su propio complemento, llamado ScreenPlus, que comprueba más de una docena de afecciones, incluido el síndrome de Sanfilippo, una enfermedad neurológica progresiva que suele ir acompañada de autismo.
A pesar de los beneficios -entre ellos, la posibilidad de iniciar en la infancia tratamientos para algunos rasgos potencialmente mortales-, la perspectiva de ampliar el cribado plantea una serie de preguntas. Dado que todavía se desconoce cómo contribuyen los genes al desarrollo neurológico, la identificación de una enfermedad genética en un recién nacido puede crear una incertidumbre innecesaria en torno al progreso del niño. Y algunos rasgos, incluidos los que simplemente reflejan la gama de la neurodiversidad humana, pueden no justificar ninguna intervención.
"Este es el tipo de cuestiones con las que estamos lidiando y debatiendo", afirma Huda Zoghbi, profesora de genética molecular y humana del Baylor College of Medicine de Houston (Texas). Reconociendo las compensaciones entre la necesidad de identificar a los niños que pueden beneficiarse y la preocupación por encontrar mutaciones que quizá nunca tengan efectos, añade: "Hay muchas piezas en esto".
La ilustración muestra la silueta de un bebé con un universo de información genética flotando en su interior.
Ilustración de Nan Cao
Horizonte de tratamiento
Para que una afección merezca ser examinada, debe haber una forma fiable de probarla y pruebas sólidas de que un tratamiento existente, administrado poco después del nacimiento, puede mejorar el resultado del niño - una política que a veces se conoce como "examinar sólo si se puede intervenir".
Los investigadores afirman que pronto se cumplirá ese requisito en el caso de varias enfermedades genéticas relacionadas con el autismo.
En marzo, Zoghbi y sus colegas demostraron que el entrenamiento intensivo puede retrasar la aparición de problemas de motricidad y pérdida de memoria en un modelo de ratón del síndrome de Rett, una enfermedad genética relacionada con el autismo que afecta principalmente a las niñas. El entrenamiento sólo beneficia a los ratones si se realiza antes de que aparezcan esos problemas, una ventana de tiempo que se perdería en las personas que no se someten a exámenes en los recién nacidos.
Un pequeño número de niñas con la mutación de Rett nunca desarrollan los rasgos de la enfermedad, pero los tratamientos conductuales son tan seguros que no hay razón para no aplicarlos a cualquiera que dé positivo como recién nacido por si acaso, dice Zogbhi. "Si sabes que tienes la oportunidad de hacer algo al respecto que podría cambiar el curso de miles de niñas, entonces lo haces".
Otro equipo ha demostrado que el entrenamiento conductual puede aliviar el empeoramiento de las habilidades motoras en un modelo de ratón del síndrome DDX3X. Y la terapia con hormona del crecimiento puede ser "algo así como un cambio de juego" para las personas con el síndrome de Prader-Willi, vinculado al autismo, sobre todo cuando se administra a partir de los 3 o 6 meses de edad, dice Stormy Chamberlain, profesora asociada de genética y ciencias del genoma en la Universidad de Connecticut.
Las terapias génicas conllevan un mayor riesgo y coste que otros tratamientos, pero también parecen cada vez más viables para algunas enfermedades relacionadas con el autismo. Los trabajos realizados con ratones Angelman han demostrado que la alteración de la expresión génica en una fase temprana del desarrollo puede aliviar la ansiedad, los comportamientos repetitivos y la epilepsia. Un ensayo clínico de una terapia genética para el síndrome de Angelman quedó en suspenso a finales de 2020, pero la promesa del fármaco -así como la de otros en fase de ensayo, junto con uno que se someterá a prueba a finales de este año- hace más urgente la posibilidad de realizar un cribado en los recién nacidos para detectar el Angelman, afirma Chamberlain.
"El camino para conseguir que las cosas entren en el panel de cribado de los recién nacidos es una subida empinada", dice. "En el caso del síndrome de Angelman, debido a la terapéutica, hay un impulso para hacerlo".
Por el momento, añadir una nueva afección a la lista de cribados recomendados en EE.UU. puede llevar años, dice Don Bailey, que formó parte durante seis años del comité consultivo federal que revisa las pruebas para las nuevas incorporaciones.
Parte del reto consiste en recopilar suficientes datos sobre enfermedades raras, dice: Para identificar incluso a 20 bebés para un ensayo como el de Kolevzon sería necesario examinar a millones de niños. Y la recopilación de datos suficientes puede requerir varios ensayos. Por ahora, cada grupo de defensa suele tener que adquirir su propia financiación específica para la enfermedad, lo que significa que los investigadores empiezan de cero cada vez para financiar y establecer los ensayos.
En 2016, Bailey puso en marcha un programa piloto de infraestructura llamado Early Check, que espera que sirva de prototipo para la recopilación de datos sobre múltiples enfermedades raras. El programa se apoya en las muestras de sangre que se recogen habitualmente al nacer en el estado natal de Bailey, Carolina del Norte, donde trabaja como miembro distinguido en el desarrollo de la primera infancia en el instituto de investigación sin ánimo de lucro RTI International. Entre 500 y 600 familias se inscriben cada mes para que sus recién nacidos sean examinados en busca de una lista corta y cambiante de enfermedades raras, entre ellas el síndrome X frágil, dice Bailey.
Desde el lanzamiento del programa a finales de 2018, ha identificado a cuatro bebés con X frágil entre 16.000 pruebas, que cubren alrededor del 5 o 6 por ciento de todos los bebés nacidos en el estado anualmente. Es un esfuerzo considerable encontrar a esos bebés, dice Bailey, pero "estamos proporcionando servicios intensivos de intervención temprana para esos niños."
Cuestiones éticas
El cribado precoz de las enfermedades raras beneficia a los niños y a sus familias, así como a los investigadores, dicen los científicos.
Los niños con enfermedades genéticas relacionadas con el autismo pueden tener otros problemas médicos, como defectos cardíacos. El cribado de los recién nacidos garantizaría la detección temprana de estos problemas, dice Silvia De Rubeis, profesora adjunta de psiquiatría en el Centro Seaver de Investigación y Tratamiento del Autismo de la Facultad de Medicina Icahn del Monte Sinaí de Nueva York e investigadora principal del estudio del ratón DDX3X.
"El conocimiento siempre es poder, ¿verdad?" dice De Rubeis. "Es poder para los pacientes -para los jóvenes y los adultos-, para sus familias, sus defensores y también para nosotros como investigadores".
Los padres que conocen la condición genética de su hijo también pueden inscribirlo en ensayos clínicos, si existen, y conectarlo con grupos de defensa u otros sistemas de apoyo. Esto amplía la población disponible para estudiar el gen en cuestión y podría ayudar a aliviar el dilema inherente a la aprobación de los paneles de cribado neonatal: Para añadir una enfermedad a la lista es necesario demostrar que el tratamiento temprano funciona, pero los tratamientos tempranos no pueden probarse sin identificar a los participantes en el momento del nacimiento o cerca de él.
Además, el cribado de recién nacidos podría reducir las disparidades existentes en los diagnósticos que contribuyen a la desigualdad en el acceso al tratamiento en función de la raza, el sexo, los ingresos u otros factores demográficos. "Intenta pensar en otro programa al que todos los bebés y todas las familias tengan acceso gratuito", afirma Bailey. "Es un gran modelo de salud pública y tiene una enorme equidad".
Cortesía de isayildiz / Getty Images
Los expertos afirman que hay que sopesar cuidadosamente las ventajas del cribado frente a otras consideraciones, como el riesgo inevitable de descubrir información genética que algunas personas prefieren no conocer.
Muchas mutaciones dan lugar a una serie de posibles consecuencias que no se manifiestan hasta más adelante. El comité federal de cribado de recién nacidos intenta evitar este tipo de situación de "pacientes en espera", afirma Bailey. Algunas mutaciones pueden no afectar nunca a la salud del niño. Muchos padres encuentran útil el conocimiento adicional, dice Bailey, pero también puede crear estrés y cambiar potencialmente la forma en que los padres interactúan con su hijo. "El precio que se paga es la observación y la espera", dice Bailey.
Para algunos, ese precio sigue pareciendo alto en el caso de las enfermedades raras. El síndrome ADNP, por ejemplo, representa menos del 1 por ciento de las personas con autismo, que a su vez representan sólo entre el 1 y el 2 por ciento de la población. "¿Vas a examinar a todos los niños recién nacidos? No lo sé", dice Kolevzon, deliberando en voz alta.
Podría tener sentido si se demuestra que la ketamina u otro fármaco mejora los resultados, añade. "¿Querrías hacerlo desde el nacimiento? Sí, supongo que sí, suponiendo que sea seguro".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/PWAX5187
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