Entrevista con Suma Jacob: forjando un camino para los fármacos con vasopresina para el autismo

Ilustración de Hudson Christie

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 05/07/2022

Fotografía: Spectrum

Durante la última década, la hormona social vasopresina ha sido un objetivo para los medicamentos que pretenden mejorar los problemas de comunicación social en los autistas

Durante la última década, la hormona social vasopresina ha sido un objetivo para los medicamentos que pretenden mejorar los problemas de comunicación social en los autistas. Uno de estos medicamentos es el balovaptán, que bloquea un receptor de vasopresina en el cerebro y el cuerpo. Sin embargo, tras unos primeros estudios prometedores en modelos animales, adultos y niños, el balovaptan se topó con un muro.

El antagonista de la vasopresina no mostró ninguna ventaja sobre el placebo a la hora de mejorar las habilidades sociales y de comunicación, medidas por un cuestionario clínico, en un ensayo de fase 3 en el que participaron 322 adultos autistas. Los investigadores pusieron fin al ensayo antes de lo previsto en 2021, cuando un análisis intermedio indicó que era muy poco probable que cumpliera sus objetivos.

El fracaso puede deberse a varios factores, como las diferencias en las características de los participantes y el reclutamiento, así como los problemas de medición de los resultados. El equipo responsable del ensayo expuso en junio en Molecular Autism las lecciones aprendidas sobre el balovaptán y el diseño de los ensayos en la investigación del autismo.

Spectrum habló con la coinvestigadora Suma Jacob, profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad de Minnesota en Minneapolis, sobre estas lecciones y lo que, según ella, es el camino a seguir.

Spectrum: ¿Qué creen usted y su equipo que ha fallado en este ensayo?

Suma Jacob: Yo no diría que es lo que salió mal. Había algunos datos de animales que sugerían que el balovaptán funcionaría, y el primer estudio, VANILLA, tenía algunos datos que sugerían que podría funcionar. Y luego, a medida que hacíamos esos estudios, el tamaño de la muestra aumentaba y la heterogeneidad de los participantes se ampliaba. En retrospectiva, creo que sería interesante hacer grupos de participantes más reducidos y centrarse en resultados más limitados.

S: ¿Las preguntas en torno al balovaptán tienen que ver sobre todo con el diseño de los ensayos?

SJ: La pregunta más importante para mí, no sólo sobre el balovaptán, sino también sobre los sistemas de vasopresina y oxitocina, es qué tipo de medida de resultados encajaría con la orientación de estos sistemas. ¿Se trata, en general, de comportamientos sociales que van más allá de los diagnósticos? ¿Es un subconjunto de comportamientos sociales? ¿Es específico del autismo? ¿Es un subconjunto de individuos con autismo? Estas son todas las preguntas que hay que hacerse cuando se influye en cualquier sistema neurohormonal.

S: En el ensayo interrumpido, el grupo de placebo mostró una mejora sustancial. ¿Qué factores pueden haber provocado este efecto placebo?

SJ: Una forma de intentar acortar la enorme duración de los ensayos clínicos es tener muchos, muchos sitios, cada uno con un pequeño número de participantes. Este [ensayo] incluía tanto centros de investigación privados como centros de investigación académica. Lo que fue notable en este ensayo es que hubo menos efecto placebo en los centros de investigación académicos y altamente experimentados, y más efecto placebo en los centros de investigación menos experimentados y privados. Y los participantes que procedían de búsquedas online también tuvieron un mayor efecto placebo que los que ya eran conocidos por el personal del centro.

S: ¿Cómo pueden influir estas diferencias en el efecto placebo?

SJ: Los ensayos psiquiátricos o neuroconductuales tienden a tener un alto efecto placebo, porque implican buscar un comportamiento y cambiarlo. Cuando los centros tienen menos experiencia en la realización de ensayos y en la aplicación de la formación para el manejo del placebo, no me sorprende que eso afecte.

Desde el punto de vista de los participantes, si alguien ha oído hablar de un estudio y ha venido desde el otro lado del estado para participar, y no han hecho muchos estudios, están invirtiendo muchas esperanzas en que algo funcione porque es la primera vez que prueban algo así. Así que podría ver cómo eso también podría contribuir al efecto placebo.

S: ¿Hay lecciones del balovaptan que puedan aplicarse a otros ensayos clínicos de medicamentos para el autismo?

S: Sí. También creo que hay lecciones del balovaptan que podrían aplicarse a todos los ensayos clínicos.

Las medidas de resultados también son limitadas y necesitan mucho trabajo. Hemos elegido las medidas de resultado de la escala de valoración porque se pueden ampliar, de modo que si tenemos una escala de valoración corta de papel y lápiz anticuada, se puede dar a un clínico en cualquier clínica y en cualquier lugar, y pueden administrarla. Esto es útil después de que se demuestre que una medicación es eficaz, para controlar los cambios y si está funcionando, pero los tipos de escalas de valoración que hemos utilizado en el autismo no han funcionado realmente bien.

También hay mucha variabilidad cuando diferentes personas utilizan una herramienta. Una de las grandes cosas que hemos aprendido de esto es a utilizar calificadores centrales, lo que puede hacerse en línea. Cuando se amplía un estudio a este tamaño, incluso si se realiza una formación rigurosa en cada centro, y las personas que administran las pruebas intentan seguir todas estas prácticas estándar, sigue habiendo variabilidad entre esos administradores.

S: ¿Cuáles son los próximos pasos del balovaptán?

SJ: Algunos de mis colegas están estudiando la genética y otras cosas con más detenimiento.

Para mí, la determinación y el establecimiento de medidas para el estudio de los adultos con autismo fue una contribución única del trabajo. Otros ensayos con nuevos medicamentos están buscando cosas como biomarcadores [electroencefalografía] u otros tipos de biomarcadores que no necesitan escalas de valoración. Estos disminuirán la respuesta al placebo porque es algo de lo que el participante no es consciente. Se están explorando una serie de biomarcadores digitales y de otro tipo en nuevos estudios con nuevos fármacos que se están investigando.

No sé si el balovaptan en sí mismo es lo que vamos a perseguir. Todavía hay suficientes datos realmente interesantes sobre los sistemas de oxitocina y vasopresina y los fármacos que funcionan bien para modular esos sistemas. No creo que el balovaptan sea el final de ese camino. Creo que es un gran ejemplo de un medicamento que podría tener potencial, pero tenemos que hacer un mejor trabajo en los ensayos clínicos con nuevas moléculas o nuevos agentes que salgan al mercado.

Esta entrevista ha sido editada por razones de longitud y claridad. 

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ISDS1466

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