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Fuente: Spectrum | 28/05/2021
Animación e ilustración: Marc Christoforidis
Cuanto más escarban los científicos en el ADN, más intrincada parece ser su contribución al autismo. Aquí desentrañamos la compleja genética del autismo.
Nota del editor
Este artículo se publicó originalmente en junio de 2017. Se ha revisado para reflejar investigaciones más recientes.
Los investigadores saben que los genes contribuyen al autismo desde los años setenta, cuando un equipo descubrió que los gemelos idénticos suelen compartir la misma condición. Desde entonces, los científicos han ido acumulando posibles culpables genéticos del autismo, un proceso que las tecnologías de descodificación del ADN han acelerado en la última década.
A medida que este trabajo ha ido avanzando, los científicos han desenterrado diversos tipos de cambios genéticos que pueden subyacer al autismo. Cuanto más indagan los científicos en el ADN, más intrincada parece ser su contribución al autismo.
¿Cómo saben los investigadores que los genes contribuyen al autismo?
Desde el primer estudio sobre gemelos autistas en 1977, varios equipos han comparado las tasas de autismo en gemelos y han demostrado que el autismo es altamente hereditario. Cuando un gemelo idéntico padece autismo, hay aproximadamente un 80% de probabilidades de que el otro gemelo también lo padezca. En el caso de los gemelos, la tasa es del 40%.
Sin embargo, la genética no es la única responsable de las probabilidades de que un niño padezca autismo. Los factores ambientales también contribuyen a la enfermedad, aunque los investigadores no se ponen de acuerdo sobre la contribución relativa de los genes y el medio ambiente. Algunas influencias ambientales, como la exposición a una respuesta inmunitaria materna en el útero o las complicaciones durante el parto, pueden actuar junto con factores genéticos para producir autismo o intensificar sus rasgos.
Genética en movimiento: el secreto para entender el autismo reside en gran medida en nuestro ADN.
¿Existe un gen del autismo?
En realidad, no. Hay varias afecciones asociadas al autismo que se derivan de mutaciones en un único gen, como los síndromes X frágil y de Rett. Pero menos del 1% de los casos no sindrómicos de autismo se deben a mutaciones en un único gen. Hasta ahora, al menos, no existe un «gen del autismo», es decir, no hay ningún gen que mute sistemáticamente en todas las personas con autismo. Tampoco parece haber ningún gen que cause autismo cada vez que muta.
Aun así, la lista de genes implicados en el autismo sigue creciendo. Los investigadores han contabilizado unos 100 genes que consideran estrechamente relacionados con el autismo. Muchos de estos genes son importantes para la comunicación entre neuronas o controlan la expresión de otros genes.
¿Cómo contribuyen estos genes al autismo?
Los cambios, o mutaciones, en el ADN de estos genes pueden provocar autismo. Algunas mutaciones afectan a un único par de bases de ADN, o «letra». De hecho, todo el mundo tiene miles de estas variantes genéticas. Una variante que se encuentra en el 1 por ciento o más de la población se considera «común» y se denomina polimorfismo de un solo nucleótido, o SNP.
Las variantes comunes suelen tener efectos sutiles y pueden contribuir conjuntamente al autismo. Las variantes «raras», que se encuentran en menos del 1% de las personas, suelen tener efectos más potentes. Hasta ahora, muchas de las mutaciones relacionadas con el autismo han sido raras. Es mucho más difícil encontrar variantes comunes asociadas al autismo. El mayor estudio hasta la fecha, publicado en 2019 y en el que participaron más de 18.000 personas autistas y 27.000 no autistas, reveló 12 regiones del genoma que albergan variantes comunes vinculadas al autismo. Dos regiones adicionales aparecieron en un nuevo análisis de 2020 de los datos de 2019 junto con unas 6.000 muestras adicionales.
Otros cambios, conocidos como variaciones en el número de copias (VNC), aparecen como deleciones o duplicaciones de largos tramos de ADN y a menudo incluyen muchos genes.
Pero las mutaciones que contribuyen al autismo probablemente no estén todas en los genes, que constituyen menos del 2 por ciento del genoma. Los investigadores intentan adentrarse en el 98% restante del genoma en busca de irregularidades asociadas al autismo. Hasta ahora, estas regiones no se conocen bien, pero hay indicios que relacionan el autismo con mutaciones en tramos de ADN no codificante que contienen elementos reguladores que controlan la expresión génica.
¿Son todas las mutaciones igual de perjudiciales?
No. A nivel molecular, los efectos de las mutaciones pueden diferir, incluso entre SNP. Las mutaciones pueden ser perjudiciales o benignas, dependiendo del número de células del organismo a las que afecten y de cuánto alteren la función de la proteína correspondiente. Una mutación sin sentido, por ejemplo, cambia un aminoácido de la proteína por otro. Si la sustitución no modifica significativamente la proteína, es probable que sea benigna. Una mutación sin sentido, por el contrario, inserta una señal de «stop» dentro de un gen, lo que hace que la producción de proteínas se detenga prematuramente. La proteína resultante es demasiado corta y funciona mal, si es que funciona.
¿Cómo se adquieren las mutaciones?
La mayoría de las mutaciones se heredan de los padres y pueden ser comunes o raras. Las mutaciones también pueden surgir espontáneamente en un óvulo o espermatozoide, por lo que sólo se encuentran en el niño y no en sus padres. Los investigadores pueden detectar estas mutaciones raras de novo comparando las secuencias de ADN de las personas con autismo con las de sus familiares no afectados. Las mutaciones espontáneas que surgen después de la concepción suelen ser «en mosaico», lo que significa que sólo afectan a algunas de las células del organismo. Cuantas menos células se vean afectadas por estas mutaciones, menor será su contribución a los rasgos autistas.
¿Puede la genética explicar por qué los niños tienen más probabilidades de padecer autismo que las niñas?
Tal vez. Las niñas autistas parecen tener más mutaciones que los niños. Y los niños autistas a veces heredan las mutaciones de madres no afectadas. En conjunto, estos resultados sugieren que las niñas pueden ser de algún modo resistentes a las mutaciones que contribuyen al autismo y necesitan un mayor impacto genético para padecer el trastorno.
¿Hay alguna forma de detectar mutaciones antes de que nazca el niño?
Los médicos examinan rutinariamente los cromosomas de un bebé en desarrollo para identificar grandes anomalías cromosómicas, incluidas las CNV. Existen pruebas genéticas prenatales para algunos síndromes asociados al autismo, como el síndrome X frágil. Pero, aunque un bebé en desarrollo presente estas raras mutaciones, no hay forma de saber con seguridad si más adelante se le diagnosticará autismo.
Artículo original en inglés en el siguiente enlace:
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