El principal gen candidato al autismo está vinculado a un síndrome recientemente identificado

Ilustración de Alex Eben Meyer

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 17/02/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Las personas con mutaciones en el gen PAX5 presentan un síndrome de neurodesarrollo distinto caracterizado por una serie de rasgos

Las personas con mutaciones en el gen PAX5 presentan un síndrome de neurodesarrollo distinto caracterizado por una serie de rasgos, como retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones y autismo, según un nuevo estudio de 16 niños y adultos jóvenes.

Hasta ahora, las pruebas genéticas no daban a las personas con mutaciones en el gen PAX5 respuestas claras sobre su desarrollo, afirma el investigador principal, Daryl Scott, profesor asociado de genética molecular y humana en el Colegio de Medicina Baylor de Houston (Texas). Pero "siempre que somos capaces de identificar una causa molecular, esto informa nuestra toma de decisiones médicas y nos hace más capaces de ayudar a estos niños a obtener la atención médica que necesitan."

Las mutaciones en PAX5 se relacionaron con el autismo en un gran estudio de secuenciación en 2014, y la confianza de los científicos en este vínculo aumentó al 90 por ciento después de otro estudio de secuenciación en 2019. El nuevo trabajo, que apareció en enero en Human Mutation, es el primero en caracterizar los rasgos clínicos de las personas con mutaciones en el gen.

PAX5 codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario del cerebro. La mayoría de los ratones a los que les faltan las dos copias del gen en todas sus células mueren al nacer, muestran un grave retraso en el crecimiento y tienen alteraciones en la estructura del cerebro; los ratones a los que les falta una copia en todas sus células sólo tienen cambios menores en la estructura del cerebro, según un estudio de 1994. Y los ratones a los que les falta el gen sólo en las neuronas inhibidoras, según reveló un estudio posterior, tienen espacios agrandados llenos de líquido en sus cerebros, una característica física que se asocia con las condiciones del neurodesarrollo.

Estos estudios apoyan la idea de que las variantes del PAX5 podrían contribuir a las enfermedades del neurodesarrollo o psiquiátricas, dice Uwe Rudolph, profesor de biociencias comparativas de la Universidad de Illinois en Champaign-Urbana, que dirigió el estudio sobre las neuronas inhibidoras pero no participó en el nuevo trabajo. Pero no permitieron a los investigadores sacar conclusiones firmes sobre el papel del gen en las personas, dice Rudolph.

La nueva serie de casos comenzó con una persona que Scott vio en su clínica, que tenía autismo, discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo. Las pruebas genéticas mostraron que el individuo también tenía una mutación en PAX5 que, basándose en los antecedentes familiares, parecía ser heredada. Scott consultó la base de datos genética gnomAD y llegó a la conclusión de que los rasgos de la persona probablemente reflejaban una mutación de "pérdida de función" que inhabilitaba una copia del gen, lo que daba lugar a niveles más bajos de la proteína PAX5.

Scott comenzó a buscar a otras personas con mutaciones en el gen PAX5 e identificó a otras 15 personas de entre 20 meses y 24 años a través de GeneMatcher, un sitio que pone en contacto a los médicos con personas con mutaciones raras que han aceptado compartir sus datos. Siete de las mutaciones de los participantes no se encuentran en los resultados de las pruebas genéticas de sus padres, lo que sugiere que las mutaciones son "de novo", o surgieron espontáneamente; otros dos participantes heredaron sus mutaciones de uno de sus padres. En el caso de los siete participantes restantes, no se disponía de muestras de ADN de los padres.

Entre las 16 personas de la serie de casos de Scott, 11 tienen autismo, 11 tienen retraso en el desarrollo y 9 tienen discapacidad intelectual. Cuatro participantes tienen antecedentes documentados de convulsiones.

La relación entre la genética y las características clínicas que muestra este estudio es "interesante y está bien curada", dice Joon-Yong An, profesor adjunto de ciencias biomédicas y del biosistema de la Universidad de Corea en Seúl, que no participó en el trabajo. Basándose en estudios de un solo gen como éste, "los médicos pueden evaluar más a fondo los fenotipos clínicos de los individuos que tienen el mismo gen afectado", dice, así como rastrear qué afecciones pueden surgir con el tiempo en las personas con la mutación.

Dos participantes tienen pérdida de audición neurosensorial, pero en general, pocos presentan rasgos atípicos más allá del retraso en el desarrollo, el autismo o la discapacidad intelectual. Este resultado coincide con los observados en ratones a los que les falta una copia de PAX5, dice Rudolph.

Esta carencia es importante porque muchos médicos no piensan en pedir pruebas genéticas para personas que sólo tienen una o más de estas condiciones de neurodesarrollo y ningún otro problema médico, dice Scott. "Podemos encontrar genes para niños que parecen tener problemas de neurodesarrollo no sindrómicos".

Scott y su equipo no cuentan con financiación para hacer un seguimiento de este trabajo, pero planean publicar más información una vez que hayan recopilado datos de más personas. Como clínicos, esperan seguir conectándose con individuos que tienen mutaciones en PAX5, dice. "En cuanto se publica uno de estos trabajos, la gente empieza a llamar".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/XLHQ6493

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