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Busto de Bouton: SYNGAP1 ayuda a las neuronas a eliminar las sinapsis viejas y a formar otras nuevas tras una experiencia novedosa (izquierda y centro izquierda) - un proceso debilitado en los ratones que carecen de una copia del gen (centro derecha y derecha)./
Cortesía de Gavin Rumbaugh
POR ANGIE VOYLES ASKHAM
Fuente: Spectrum | 21/10/2021
Fotografía: Autism Spectrum
Incluso la pérdida parcial del gen SYNGAP1, relacionado con el autismo, afecta a la capacidad del cerebro para responder a las experiencias sensoriales
Incluso la pérdida parcial del gen SYNGAP1, relacionado con el autismo, afecta a la capacidad del cerebro para responder a las experiencias sensoriales, según un nuevo estudio realizado en ratones. El hallazgo puede ayudar a explicar por qué las personas con mutaciones en SYNGAP1 tienden a tener dificultades de aprendizaje y una alta tolerancia al dolor.
La proteína SYNGAP1 abunda en las sinapsis excitatorias y da forma a la plasticidad en ellas, ayudando a las neuronas vecinas a reforzar o debilitar sus conexiones. Pero hasta ahora no estaba claro cómo afecta SYNGAP1 a los "conjuntos", grupos de neuronas con actividad coordinada que se consideran el "correlato neural directo del comportamiento y el pensamiento", dice el investigador principal Gavin Rumbaugh, profesor de neurociencia en el Scripps Research de Jupiter (Florida).
Para codificar nueva información sobre una experiencia sensorial, un conjunto de neuronas necesita redistribuir su actividad: Algunas neuronas aumentan su parloteo mientras otras lo reducen, manteniendo la misma actividad general del grupo. "Es un aprendizaje, básicamente", dice Rumbaugh.
Esta redistribución no existe en los ratones que carecen de una copia de SYNGAP1, según el nuevo trabajo. Sólo se produce la disminución de la actividad, lo que da lugar a un conjunto debilitado en general. Pero al restaurar los niveles típicos de expresión de SYNGAP1 en los ratones modelo adultos se normaliza la distribución de la actividad, descubrió el equipo.
"Realmente demuestra que SYNGAP1 desempeña un papel en el cerebro maduro", dice Kimberly Huber, profesora de neurociencia del Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el trabajo.
Nuevas sensaciones
Rumbaugh y sus colegas utilizaron imágenes de calcio para registrar los conjuntos que se activan cuando los ratones reciben un suave toque en sus bigotes. El equipo descubrió que las neuronas de esos conjuntos podían dividirse en tres grupos: Más de la mitad de las células eran débilmente activas durante la estimulación de los bigotes, alrededor del 30 por ciento eran moderadamente activas, y alrededor del 7 por ciento eran altamente activas. Este patrón de actividad seguía siendo el mismo tanto en los ratones de tipo salvaje como en los deficientes en SYNGAP1 cuando los investigadores registraron las mismas neuronas 13 días después.
"Lo que esto dice es que estos conjuntos son básicamente estables cuando no se le da al animal una nueva experiencia", dice Rumbaugh.
A continuación, el equipo recortó todos los bigotes de cada ratón menos uno y devolvió a los animales a sus jaulas, algo que Rumbaugh compara con adormecer tres dedos y un pulgar de la mano de una persona y pedirle que identifique objetos rebuscando en una bolsa: La experiencia que antes era familiar, de repente, resultaba nueva.
Como se esperaba, la actividad global de los conjuntos no cambió en los ratones de tipo salvaje, pero sí la distribución de la actividad del conjunto: Las células poco activas aumentaron sus disparos, las células muy activas redujeron drásticamente sus respuestas y las células moderadamente activas mostraron pocos cambios.
Del mismo modo, en los ratones SYNGAP1 las células muy activas se volvieron más silenciosas y las moderadamente activas se mantuvieron estables. Pero las células poco activas no aumentaron su señalización tras la nueva experiencia, según descubrieron Rumbaugh y sus colegas.
"Ese es el giro. Y tiene un efecto complejo en el circuito", afirma Richard Huganir, director de neurociencia de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Maryland), que no participó en el estudio.
En lugar de que la actividad general del conjunto se mantenga estable en respuesta a la nueva experiencia, la falta de SYNGAP1 debilita la actividad, lo que podría explicar por qué los ratones con SYNGAP1 tienen un aprendizaje pobre dependiente del bigote, como Rumbaugh y sus colegas informaron previamente.
Curva de aprendizaje
Las neuronas de ratones de tipo salvaje que se activan al mismo tiempo acaban reforzando su sinapsis, según demostraron otros experimentos en pares de células cultivadas; las neuronas que se activan ligeramente desincronizadas debilitan su conexión.
En cambio, las neuronas de los ratones que carecen de una copia de SYNGAP1 debilitan su conexión con las células que se disparan de forma desincronizada, pero no refuerzan su conexión con las que se activan al mismo tiempo, lo que sugiere que el gen es esencial para este mecanismo.
Los ratones de tipo salvaje también tienen boutones presinápticos adicionales -los nudos de una neurona que forman sinapsis con otras células- después de una nueva experiencia sensorial, según descubrió el equipo utilizando imágenes de dos fotones. En cambio, los ratones deficientes en SYNGAP1 responden con menos boutones presinápticos.
"SYNGAP1 debe estar estimulando algún mecanismo que aumenta la entrada sináptica en estas redes, formando nuevas sinapsis", dice Rumbaugh. "Creemos que esa es la razón por la que estas neuronas poco activas no pueden aumentar la experiencia de los bigotes" en los ratones deficientes en SYNGAP1.
El equipo también descubrió que los ratones con SYNGAP1 diseñados para que la copia silenciada del gen pueda restablecerse en la edad adulta tienen una actividad de conjunto parecida a la de los ratones de tipo salvaje.
Esto sugiere que la ventana potencial para el tratamiento de personas con mutaciones en SYNGAP1 se extiende más allá del desarrollo temprano, dice Huganir.
También apunta a la posibilidad de aprovechar la capacidad de SYNGAP1 para reforzar las sinapsis y mejorar el aprendizaje en otras situaciones, dice Rumbaugh. Él y sus colegas están buscando compuestos que puedan potenciar la expresión de SYNGAP1.
"Creemos que van a ser potenciadores cognitivos" que hagan más eficiente la plasticidad del conjunto en general, dice.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/USKC1831
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