POR PETER HESS
Fuente: Spectrum | 14/04/2023
Ilustación: Jon Han
No hay terapias aprobadas para los rasgos básicos del autismo ni para la mayoría de los síndromes genéticos relacionados con este diagnóstico. Pero hay muchas en fase de investigación, y las que lleguen a materializarse se dirigirán probablemente a uno de los tres niveles de la biología humana, según una revisión de expertos publicada en febrero en Translational Psychiatry: ADN, ARNm o proteínas.
Estos tratamientos podrían adoptar la forma de terapias génicas, oligonucleótidos antisentido (ASO) o fármacos de moléculas pequeñas, respectivamente, según la investigadora principal, Lilia Iakoucheva, catedrática de Psiquiatría de la Universidad de California en San Diego, y Derek Hong, que trabajó en el artículo como estudiante de posgrado en el laboratorio de Iakoucheva. Spectrum se reunió con Iakoucheva y Hong para hablar de sus ideas.
Esta entrevista ha sido editada en aras de la claridad.
Spectrum: en el artículo, usted afirma que es hora de pasar de identificar más mutaciones relacionadas con el autismo a hacer algo para tratarlas. ¿Podría hablarnos un poco de ello?
Lilia Iakoucheva: lo que quiero decir es que probablemente deberíamos avanzar en ambos frentes. El autismo tiene muchas variantes genéticas raras asociadas, lo que significa que tenemos mucha fruta al alcance de la mano, ¿verdad?
No quería decir que tengamos que dejar de identificar genes, pero creo que también tenemos que avanzar en las terapias. La secuenciación del genoma completo ayudará a identificar la interacción entre alelos raros de novo y alelos heredados comunes. Cada vez hay más pruebas de que las variantes hereditarias comunes desempeñan un papel muy importante en la genética del autismo, especialmente en los síndromes en los que no podemos encontrar una variante rara de novo de alta fiabilidad.
Derek Hong: para añadir a eso, siento que los recientes resultados de la secuenciación del exoma completo abrieron una puerta donde podemos empezar a investigar la terapéutica para esos genes específicos. Pero creo que con más investigaciones sobre la secuenciación del exoma completo, podríamos abrir más puertas a la investigación.
S: en este artículo, usted habla de tres dianas de intervención: ADN, ARNm y proteínas. ¿Cuál parece el más prometedor o el más avanzado?
DH: lo que más me viene a la mente son los transcritos antisentido naturales que se expresan junto a ciertos genes de susceptibilidad al autismo. Algunos transcritos antisentido naturales inhiben la traducción de un gen relacionado con el autismo que está implicado o que tiene una pérdida de función. Creo que podría ser muy prometedor dirigirnos a ellos porque los ASO son relativamente transitorios, lo que significa que en un entorno clínico podríamos trabajar con una dosis que sabemos que es tolerable y no es peligrosa. Y si es necesario, después de cuatro meses, cuando el fármaco ya no esté en el organismo de alguien, podemos ajustar la dosis sin daños significativos.
LI: a veces se puede idear un tratamiento sin conocer siquiera la neurobiología. Por ejemplo, en la ASO para la atrofia muscular espinal (AME), todavía no sabemos por qué mueren esas neuronas motoras, pero tenemos un tratamiento de todos modos.
Pero creo que los tres niveles de intervención son válidos y prometedores. Los enfoques CRISPR deben abordarse con un alto grado de precaución porque son más difíciles de revertir, mientras que las moléculas pequeñas son probablemente menos peligrosas porque se degradarán. Así que en términos de desarrollo o seguridad, creo que las moléculas pequeñas serán las menos peligrosas, los ASOs serán los segundos y los enfoques basados en CRISPR serán los más arriesgados, en mi opinión.
S: en cuanto a las vías biológicas, ¿cómo decide qué enfoque es el más aplicable?
LI: depende de lo que se corrija, ¿no? Sabemos que las sinapsis y los circuitos están implicados en el autismo. Pero dependiendo del gen, también puede haber vías traslacionales o vías de ubiquitinación. No se va a corregir todo con un solo fármaco porque el autismo es muy multigénico. Incluso si un solo gen está mutado, puede influir en varias vías diferentes. Hay mucho trabajo por hacer para descifrar todas las vías implicadas en el autismo.
S: en su artículo, habla de algunos de los obstáculos que quedan por superar, como la barrera hematoencefálica y los problemas de suministro. ¿Cuáles son los obstáculos más importantes y qué cree que hará falta para superarlos?
LI: lo más difícil es determinar cuándo tratar, qué tipos de células tratar y cómo juzgar si el tratamiento ha ayudado realmente. Esto puede significar que tengamos que seleccionar cohortes específicas para los ensayos clínicos, porque quizá un tratamiento no vaya a ayudar a todo el mundo. Hay muchos retos que afrontar antes de empezar a tratar, más allá de aspectos como la barrera hematoencefálica. Dado el gran número de laboratorios y empresas que trabajan en la administración, creo que esto podría resolverse más fácilmente que otros factores, como en qué momento y a qué población tratar, y cómo juzgar la mejora.
S: ¿existen modelos de éxito sobre el terreno?
LI: bueno, hasta ahora tenemos una lista muy corta de terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para enfermedades genéticas. Tenemos la AME, cuyo fármaco se administra mediante punción lumbar. Tenemos la trofinetida, que acaba de ser aprobada para el síndrome de Rett.
DH: hay algunos ensayos clínicos de fase 1 y 2 para el síndrome de Angelman, en los que se utilizan específicamente ASO para tratar los transcritos naturales en antisentido de UBE3A. Estoy observando esto con cierta promesa porque hay tres grupos diferentes trabajando en ello. Eso es lo que estoy estudiando actualmente. Especialmente teniendo en cuenta los ASO utilizados en el pasado para la AME.
LI: quizá el próximo sea Angelman. De hecho, eso parece.
Lilia Iakoucheva
Profesora asociada, Universidad de California, San Diego
Derek Hong
Investigador asociado, Universidad de California, San Diego
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/BPCO9586