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Ilustración de Alexander Glandien
POR GIORGIA GUGLIELMI
Fuente: Spectrum | 27/06/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Lynn Durham fundó una startup de biotecnología que pretende adaptar las terapias farmacológicas a los subgrupos de autismo idiopático
Hace cinco años, Lynn Durham fundó una startup de biotecnología -llamada Stalicla- que pretende hacer lo que nadie ha conseguido hasta ahora: adaptar las terapias farmacológicas a los subgrupos de autismo idiopático, o sea, los que tienen autismo sin causa genética conocida. Hasta la fecha, la empresa, con sede en Suiza, ha conseguido 29 millones de francos suizos (30 millones de dólares) y ha desarrollado una plataforma de aprendizaje automático que clasifica a los autistas en diferentes grupos en función de "firmas" biológicas compartidas y, a continuación, identifica los fármacos que espera que reviertan dichas firmas.
En marzo, Stalicla anunció que su principal candidato a fármaco, el STP1, indicado para un subgrupo de autistas, es seguro y provoca mejoras en los marcadores de la función cerebral. Los responsables científicos de Stalicla afirman también que los resultados preliminares sugieren que el STP1 alivia algunas dificultades de comportamiento asociadas al autismo. David Beversdorf, profesor de radiología, neurología y ciencias psicológicas de la Universidad de Missouri, en Columbia, quedó tan convencido del enfoque de Stalicla que se unió a su consejo asesor clínico. "Si se pueden definir biológicamente subtipos que tengan respuestas específicas al tratamiento, es fantástico", afirma.
Pero la empresa no ha revelado los mecanismos de su plataforma ni los resultados completos de los ensayos, lo que significa que el público todavía tiene poco que aprender. Aunque la identificación de subtipos de autismo basada en firmas biológicas para predecir las respuestas a los fármacos "parece un enfoque razonable", dice Valerie Hu, profesora emérita de bioquímica y medicina molecular de la Universidad George Washington en Washington, D.C., por ahora "tenemos que esperar a ver cuáles son los resultados".
Durham no recuerda una época en la que no conociera la palabra "autismo". Sus dos padres eran profesionales de la salud dedicados a esta condición, y ella tiene un hermano y un hijo que son personas con autismo. Ha conocido a cientos de autistas, y dice que lo primero que se aprende es "que cuando has visto a una persona con autismo, has visto a una persona con autismo".
Así que Durham es muy consciente de que los autistas tienen fortalezas y dificultades únicas, y experimentan su condición de diferentes maneras. Y sabe que esta heterogeneidad ha obstaculizado el progreso de las intervenciones farmacológicas, incluso con su hijo, que respondió de forma inconsistente a las primeras terapias de intervención conductual destinadas a ayudarle a expresar sus sentimientos, formar relaciones y hablar.
Por aquel entonces, Durham trabajaba en la Universidad de Ginebra (Suiza), donde parte de su trabajo consistía en ayudar a promover los programas de medicina personalizada en oncología. Empezó a acariciar la idea de aplicar la medicina de precisión a las enfermedades del neurodesarrollo y lanzó Stalicla en mayo de 2017. Con la ayuda de muchos mentores, recaudó 4 millones de francos suizos en financiación inicial y se dispuso a crear su equipo.
Contrató a expertos en biología de sistemas, ensayos clínicos y oncología, un campo que ha contribuido a los enfoques de la medicina de precisión. Por ejemplo, el director médico de Stalicla, Baltazar Gómez-Mancilla, ocupó puestos de dirección en neurociencia clínica y desarrollo de biomarcadores en la empresa farmacéutica suiza Novartis y dirigió los ensayos clínicos de un fármaco experimental para el síndrome del cromosoma X frágil, aunque finalmente se interrumpieron después de que los investigadores no encontraran ningún beneficio para los adolescentes y adultos autistas.
Mejor juntos: La Directora General Lynn Durham y el Director Médico Baltazar Gómez-Mancilla colaboran en la sede de Stalicla en Ginebra, Suiza, probando nuevos candidatos a fármacos para el autismo./ Fotografía de Cédric Widmer
A diferencia de los enfoques que identifican los subtipos de autismo mediante pruebas de comportamiento, Stalicla utiliza rasgos biológicos, como el tamaño de la cabeza de un autista y las afecciones concurrentes, y los combina con los datos genéticos y los registros sanitarios de la persona. La empresa también ha recogido muestras de sangre de cientos de autistas para analizar los metabolitos y cuantificar la expresión genética de todos los genes presentes en las células sanguíneas. Una vez que los datos se introducen en la plataforma de la empresa, los algoritmos de aprendizaje automático agrupan a las personas basándose en firmas biológicas compartidas.
Para identificar terapias a medida, la empresa utiliza datos transcriptómicos para generar un perfil de expresión génica específico para cada grupo. A continuación, la plataforma analiza los repositorios de detección de fármacos existentes para encontrar un fármaco o una combinación de fármacos que puedan invertir el perfil transcriptómico asociado a cada grupo de autismo, explica Laura Pérez-Cano, directora de descubrimiento de Stalicla.
Por último, los investigadores prueban los fármacos candidatos en líneas celulares derivadas de personas pertenecientes a los subgrupos de autismo identificados para evaluar si el tratamiento podría invertir sus firmas metabólicas y transcriptómicas. Con este método, Stalicla ha identificado dos fármacos candidatos que podrían provocar respuestas en dos grupos de personas autistas.
Un enfoque similar se ha utilizado en oncología, donde un número cada vez mayor de opciones de tratamiento han recibido la aprobación reglamentaria sobre la base de perfiles moleculares de varios tipos de cáncer, dice el director de tecnología de la empresa, Emre Guney. "No estamos reinventando la rueda", afirma.
La plataforma de Stalicla ha etiquetado hasta ahora dos subtipos de autismo, denominados fenotipo 1 y fenotipo 2 del TEA. Se ha observado que las personas del grupo del fenotipo 1 del TEA tienen rasgos de autismo de moderados a graves, altas puntuaciones de hiperactividad en una escala de calificación del comportamiento que mide las estereotipias y otros rasgos, y probablemente una velocidad de procesamiento reducida. Las líneas celulares linfoblastoides derivadas de la sangre de las personas de este grupo muestran anomalías en la producción de AMP cíclico, una molécula de señalización implicada en el aprendizaje y la memoria. (Investigaciones anteriores han demostrado que los afectados por el síndrome del cromosoma X frágil, que presentan una serie de rasgos similares al autismo, tienen un nivel bajo de AMP cíclico).
El equipo de Stalicla identificó el STP1 como una posible terapia para las personas agrupadas en el fenotipo 1 del TEA. El STP1 es una mezcla de un inhibidor de la PDE4 (ibudilast) y un antagonista de la NKCC1 (bumetanida).
En su ensayo de fase 1B -realizado en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (Ohio)-, Stalicla reclutó a 12 adultos autistas con un perfil biológico acorde con el fenotipo 1 del TEA. Durante dos semanas, un grupo recibió diariamente dos pastillas -una por la mañana y otra por la noche- con 5 miligramos de ibudilast y 1 miligramo de bumetanida; otro grupo recibió 10 miligramos de ibudilast y 1 miligramo de bumetanida; y un tercer grupo recibió un placebo. La combinación de fármacos fue bien tolerada y los efectos secundarios fueron "leves y transitorios", afirma Gómez-Mancilla.
La empresa afirma que el tratamiento con STP1 parece dar lugar a una reducción dependiente de la dosis de la intensidad de las ondas gamma -un tipo de onda cerebral relacionada con la atención y el aprendizaje- en todo el cerebro y en regiones específicas relacionadas con la memoria y la función ejecutiva. Estudios anteriores han demostrado que las personas con autismo presentan diferencias en sus ritmos gamma. En comparación con las personas que recibieron un placebo, las tratadas con STP1 también mostraron mejoras dependientes de la dosis en las pruebas que miden la función cognitiva y en los cuestionarios que miden los rasgos del autismo y las habilidades sociales, dice Gómez-Mancilla. "Creo que podemos estar entusiasmados con esto", afirma.
El ibudilast mejoró la cognición y el comportamiento en hombres con síndrome X frágil en un pequeño ensayo clínico. El uso del otro fármaco del STP1, la bumetanida, en autistas es más turbio. Un ensayo clínico de 2020 descubrió que sólo algunos de los niños que recibieron bumetanida durante tres meses mostraron una reducción de los comportamientos repetitivos, aunque los estudios de los últimos dos años han sugerido que los patrones de actividad eléctrica en el cerebro o los niveles de moléculas inmunitarias específicas en la sangre pueden predecir la respuesta de una persona al fármaco. El año pasado, sin embargo, los estudios de fase 3 de la bumetanida finalizaron después de que los investigadores no encontraran ningún beneficio en el tratamiento.
"La bumetanida es un fármaco excelente para el autismo, siempre que se seleccionen subpoblaciones específicas de jóvenes", afirma Yehezkel Ben-Ari, presidente y cofundador de la empresa francesa de biotecnología Neurochlore, propietaria de la patente de la bumetanida como tratamiento del autismo. Los adultos, añade, podrían no responder tan bien. En el ensayo de 2020 se comprobó que los niños más pequeños mostraban más mejoras en la comunicación social y la capacidad de respuesta que los mayores.
Más allá de los interrogantes en torno a la bumetanida, otros dudan de que la terapia personalizada pueda aplicarse en absoluto al autismo. "Mucha gente ha esperado la medicina de precisión, pero en general, el campo del autismo se ha alejado hasta cierto punto", dice Catherine Lord, distinguida profesora de psiquiatría de la Universidad de California en Los Ángeles. Esto se debe, dice, a que para algo tan complejo y heterogéneo como el autismo, no hay una relación clara entre los factores genéticos conocidos y los rasgos del autismo. Los investigadores aún no han logrado encontrar biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad, y mucho menos para predecir quiénes tienen más probabilidades de responder al tratamiento, afirma.
"Comprender los mecanismos más convergentes del autismo, y lo que es común en las personas con autismo más que lo que es diferente en ellas, es un enfoque más importante para entender lo que es tratable o prevenible en la condición", dice John Constantino, profesor de psiquiatría y pediatría en la Universidad de Washington en St.
Una huella molecular encontrada sólo en un subgrupo de personas con autismo puede no tener nada que ver con la enfermedad y estar relacionada con otros factores, como la depresión o la ansiedad, dice Constantino. Hasta ahora, añade, los investigadores ni siquiera han sido capaces de diferenciar de forma fiable a las personas con autismo de las que no lo padecen observando los rasgos biológicos. Identificar un perfil biológico para los distintos subtipos de autismo sería un avance significativo en este campo, dice, si Stalicla lo ha conseguido.
Nuevo enfoque: Durham apuesta por un enfoque de medicina de precisión que beneficie a las personas con autismo./ Fotografía de Cédric Widmer
Tras conseguir su capital inicial, Stalicla recaudó otros 25 millones de francos suizos. En total, la empresa cuenta con unos 12 inversores, entre los que se encuentran inversores de capital riesgo, oficinas familiares farmacéuticas, grupos de capital privado e inversores ángeles, afirma Durham. La mayor parte de ese grupo es suizo, pero Stalicla aspira a recaudar 40 millones de francos suizos en financiación de riesgo de inversores de Estados Unidos y de toda Europa, y está planeando un ensayo de fase 2 más amplio de STP1 en 60 personas con fenotipo 1 de TEA y un ensayo de fase 2 de un segundo fármaco candidato.
La empresa también espera aplicar su plataforma más allá de las enfermedades del neurodesarrollo, quizá en los trastornos neuropsiquiátricos, afirma Durham. Basarse en fármacos existentes tiene sentido porque la mayoría de sus mecanismos de acción se conocen bien, afirma Beversdorf. Este enfoque permite a las empresas pasar más rápidamente a los ensayos avanzados, con menos costes, ya que algunos de los fármacos ya han demostrado su seguridad en los estudios de fase inicial.
Más datos -sobre la plataforma y los ensayos- ayudarían a validar el enfoque de Stalicla. La empresa dice que eso está por llegar. Por el momento, no comunicará los detalles técnicos de la plataforma debido a una solicitud de patente pendiente, pero afirma que los resultados del ensayo STP1 se harán públicos en los próximos meses. Para los que dudan de las posibilidades de Stalicla, Durham entiende las críticas pero también las desestima. Esos comentarios "proceden del mundo académico", dice, "donde el punto de referencia es la publicación. Nuestro punto de referencia son los resultados clínicos que generamos".
"Lo que describen es lo que todo el mundo quiere hacer, así que creo que es un objetivo admirable", dice Lord. Si el enfoque de Stalicla funciona, sería "una contribución increíble". Pero, añade, si no es transparente y reproducible por otros, "es más negocio que ciencia".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ERLM2316
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